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据证实，TNF-α是联系炎症和 EC 的重要介质，可使炎症                      2.1 通过发挥抗炎活性防治PCOS诱发EC
        因子在子宫内膜微环境中过度表达，进而促进肿瘤细胞                               BBR 作为从植物中提取的生物碱，具有较强的抗
                      [4]
        增殖、侵袭、转移 。在正常的月经周期变化中，子宫内                          炎、抗癌等生物活性，临床上可应用于 PCOS、IR、EC 等
        膜的增长类似炎症创伤愈合，在愈合的过程中存在肉芽                           疾病的辅助治疗。慢性炎症反应可促进PCOS及其并发
        组织形成及炎症细胞浸润的生理特点，但在 EC 患者体                         症的发生和发展。有研究表明，BBR在体内外均能发挥
        内，炎症细胞将释放大量 TNF-α，导致炎症细胞侵入及                        抗炎作用，其主要通过减少前炎症因子如 TNF-α、IL-6、
        新生血管形成，进而促进 EC 上皮细胞的增殖及浸润生                         CRP 等和急性时相蛋白的水平而发挥抗炎活性，因此
          [3]
        长 。相关研究证实，肥胖、PCOS 和糖尿病患者在子宫                        BBR 的抗炎活性对 PCOS 治疗及其并发症的预防具有
        内膜炎症因子的作用下，受到炎症机制的直接影响进而                           关键作用 。一项体外试验通过采用脂多糖（LPS）诱导
                                                                    [20]
        引发EC，一方面，炎症细胞释放炎症因子促进细胞以较                          小鼠巨噬细胞，结果显示，BBR 浓度为 1.0 mg/mL 时有
        快的速度增殖和分化，最终转化为癌细胞；另一方面，炎                          较好的体外抗炎作用，其机制可能与BBR通过抑制LPS
        症因子对EC肿瘤微环境中炎症的发生起着至关重要的                           诱导小鼠巨噬细胞炎症因子的释放，下调细胞外调节蛋
        作用，其能激活促炎症的其他因素，共同促进 EC 的进                         白激酶（ERK）1/2 蛋白磷酸化水平，减少蛋白磷酸化降
        展，且细胞因子中集落刺激因子 1（CSF-1）、TNF-α及其                                               [3]
                                                           解和抑制蛋白表达等环节有关 。另有体内研究发现，
        下游的IL-6表达水平与患者总生存期呈负相关 。
                                                [12]
                                                           在腹腔严重感染状态下，给予BBR灌胃预处理的大鼠血
        1.3 PCOS与EC
                                                           浆中促炎细胞因子的含量较对照组明显降低，而具有免
            目前，IR和肥胖是PCOS诱发EC的两大危险因素，
                                                           疫抑制作用的抗炎细胞因子的含量则显著升高，也证实
                                         [9]
        但IR与肥胖的产生均与炎症息息相关 。在IR患者中，
                                                           了BBR的抗炎作用 。此外，BBR对巨噬细胞参与的炎
                                                                            [21]
        无论子宫内膜正常与否，子宫内膜中均有胰岛素受体调
                                                           症反应具有较强的抗炎作用，其机制主要通过抑制核因
        控子宫内膜的增生分化，提示IR及其继发的高胰岛素血
                                                           子（NF）-κB 活性来减少炎症因子 IL-1、IL-6 和 TNF 的分
                             [13]
        症可促进 EC 的发生发展 。刘子瑜等 为探讨血清胰
                                         [14]
                                                                              [22]
                                                           泌，从而发挥抗炎作用 。
        岛素水平及 IR 与 EC 发生的关系，研究了 88 例 EC 患者
                                                           2.2  通过改善IR防治PCOS诱发EC
        空腹血糖、IR 指数、卵泡刺激素、雌二醇等指标变化情
                                                               已有研究证明，PCOS 患者发展为 EC 与长期 IR 及
        况，结果显示，血清胰岛素水平的升高与EC的患病风险
                                                           机体炎症状态密切相关，而BBR可以干预胰岛素信号通
        呈现明显的正相关，表明控制IR、降低胰岛素水平，可能
                                                           路，增加胰岛素敏感性，预防域蛋白3依赖性炎症反应和
        会降低患 EC 的风险（P＜0.05）。在 PCOS 伴肥胖患者
                                                           代谢紊乱，有改善 IR 的潜力 。在体外试验研究中，张
                                                                                    [23]
        中，其血清中脂联素水平较低，而脂联素具有多通路、多
                                                                  [24]
                                                           敬升等 发现，BBR 的抗炎活性可增加胰岛素的敏感
        靶点调节糖脂代谢、改善 IR、抗炎、抗肿瘤等作用，脂联
                                                           性。该研究用高糖和胰岛素联合诱导Hep G2细胞发生
        素的缺乏，使 PCOS 患者体内长期处于糖脂代谢紊乱、
                                                           IR，结果显示在给予 BBR 处理的 IR 模型 Hep G2 细胞
        IR、炎症等状态，增加了患 EC 的风险。此外，脂联素具
                                                           中，BBR 具有显著的改善作用，其能够显著减少炎症因
        有抑制新生血管形成的功能，其水平的降低也削弱了其
                                                                                                   [25]
                                                           子的产生，使胰岛素信号通路得到恢复。郭超 研究表
        抗肿瘤的作用，从而促进EC的发生 。
                                      [15]
            由此可见，PCOS患者长期处于慢性炎症状态，此时                       明，巨噬细胞浸润可进一步干预胰岛素信号的正常转
        机体释放的大量炎症因子成为联系炎症和EC的重要介                           导，使靶组织对胰岛素的敏感性降低，胰岛 B 细胞代偿
        质，最终引发 PCOS 相关代谢疾病及 EC，而机体的这种                      性地产生更多的胰岛素，导致血胰岛素水平升高，而
        炎症状态贯穿疾病的始终。因此，从控制炎症角度探索                           BBR 能够在抑制脂肪组织巨噬细胞数量的同时抑制炎
        BBR防治PCOS诱发EC具有重要意义。                               症信号通路，增加胰岛素的敏感性。有动物实验研究表
        2 BBR防治PCOS诱发EC的作用机制                               明，BBR 应用于高脂饮食诱导的肥胖小鼠，可改善肥胖
            BBR是黄连和黄柏的主要有效成分，临床上以其干                        小鼠的糖耐量异常，降低其内脏脂肪含量及血清主要炎
        燥根茎入药，BBR 作为抗菌药在临床长期用于解热、解                         症因子 TNF-α、IL-6水平，表明BBR能够通过减少肥胖
                                                                                                   [26]
        毒、抗肠道细菌感染，现常用于代谢性疾病、抗肿瘤、抗                          小鼠炎症因子的分泌，改善其IR和糖代谢异常 。在临
        微生物、抗心律失常、降血脂、降血糖、抗炎、镇静催眠等                         床研究中，2 型糖尿病患者经 BBR 治疗后，血清 IL-6、
        多种疾病的辅助治疗，临床疗效显著                [16-19] 。现代药理学     CRP、TNF-α水平均较治疗前降低，血清 IL-10、人脂联系
        研究证实，炎症对肿瘤细胞的生长和转移起到了至关重                           （ADPN）水平则显著升高，说明BBR能够减轻2型糖尿
                                                                                                 [27]
        要的作用，BBR 能够抑制炎症反应，从而改善疾病引起                         病患者体内的炎症反应，改善糖脂代谢及IR 。
        的组织病理学改变 ；同时，BBR 还可改善 IR，减少 EC                     2.3  通过调控炎症信号通路降低 PCOS 诱发 EC 的
                        [16]
        发生的主要危险因素，从而显著降低PCOS患者发生EC                         风险
              [17]
        的风险 。                                                  因 PCOS 患者体内缺乏孕激素，子宫内膜长期受到
        中国药房    2019年第30卷第16期                                            China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 16  ·2295  ·
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