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他凋亡蛋白的协同作用来调控线粒体结构和功能的稳 [ 2 ] SIEGEL RL，MILLER KD，JEMAL A. Cancer statistics：
[10]
定性，具有细胞凋亡“主开关”的作用 。该家族蛋白可 2016[J]. CA Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.
根据功能差异分为抗凋亡蛋白（Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL等） [ 3 ] CONROY T，DESSEIGNE F，YCHOU M，et al. FOLFIRI-
和促凋亡蛋白（Noxa、Bax 等）。其中，Bcl-2 主要存在于 NOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer
线粒体、内质网和核膜上，其在增强线粒体膜电位、保持 [J]. N Engl J Med，2011，364（19）：1817-1825.
[ 4 ] OETTLE H，NEUHAUS P，HOCHHAUS A，et al. Adju-
线粒体内外膜的完整性等方面起着重要作用；而Bax蛋
vant chemotherapy with gemcitabine and long-term out-
白则可直接激活死亡效应因子胱天蛋白酶（Caspase），从
comes among patients with resected pancreatic cancer：the
而导致细胞凋亡；此外，Bcl-2 还可与 Bax 结合形成异源
CONKO-001 randomized trial[J]. JAMA，2013，310（14）：
二聚体，抑制细胞凋亡；故当 Bcl-2 表达下调时，两者的
1473-1481.
动态平衡受到破坏，异源二聚体的合成明显减少，细胞
[ 5 ] SIROHI B，SINGH A，DAWOOD S，et al. Advances in
凋亡得以发生 。由此可见，以 Bcl-2 为代表的抗凋亡 chemotherapy for pancreatic cancer[J]. Indian J Surg On-
[11]
蛋白是肿瘤治疗的有效靶点之一。Mcl-1 是 Bcl-2 家族 col，2015，6（1）：47-56.
蛋白中主要的抗凋亡蛋白，可通过与 Noxa 等促凋亡蛋 [ 6 ] KOKABEE L，WANG X，SEVINSKY CJ，et al. Bruton’s
白的结合来调控其自身的表达水平和降解能力 [12-13] 。 tyrosine kinase is a potential therapeutic target in prostate
Bcl-xL可通过降低细胞线粒体膜的通透性、抑制细胞色 cancer[J]. Cancer Biol Ther，2015，16（11）：1604-1615.
[14]
素等一系列物质的释放来发挥抗细胞凋亡的作用 。 [ 7 ] GRASSILLI E，PISANO F，CIALDELLA A，et al. A nov-
PARP作为细胞凋亡核心成员Caspase的切割底物，其在 el oncogenic BTK isoform is overexpressed in colon can-
DNA 损伤修复和细胞凋亡中发挥着重要作用 。由此 cers and required for RAS-mediated transformation[J].
[15]
可见，调节凋亡相关蛋白的表达水平可能成为有效的抗 Oncogene，2016，35（33）：4368-4378.
[ 8 ] HAMACHER-BRADY A，BRADY NR. Bax/Bak-depen-
癌策略之一。本研究结果显示，不同剂量Ibr-7组细胞中
dent，Drp1-independent targeting of X-linked inhibitor of
PARP（8 μmol/L 组）、Bcl-2（4 μmol/L 组）、Mcl-1（2、4、8
apoptosis protein（XIAP）into inner mitochondrial com-
μmol/L组）蛋白的相对表达量均显著下降，Noxa（2、4、8
partments counteracts Smac/DIABLO-dependent effector
μmol/L组）、Bax（8 μmol/L组）蛋白的相对表达量均显著
caspase activation[J]. J Biol Chem，2015，290（36）：22005-
升高，差异均有统计学意义。这提示Ibr-7可通过调控线
22018.
粒体凋亡蛋白 PARP、Noxa、Bax、Bcl-2、Mcl-1 等的表达 [ 9 ] MASSÓ-VALLÉS D，JAUSET T，SOUCEK L. Ibrutinib
来发挥促细胞凋亡的作用。此外本研究结果还显示，8 repurposing：from B-cell malignancies to solid tumors[J].
μmol/L Ibr-7组细胞Noxa、Bax、Mcl-1蛋白的相对表达量 Oncoscience，2016，3（5/6）：147-148.
均显著高于同剂量 Ibr 组，差异均有统计学意义。这提 [10] YU K，LUCAS J，ZHU T，et al. PWT-458，a novel pegylat-
示与Ibr比较，Ibr-7对促凋亡蛋白Noxa、Bax具有更强的 ed-17-hydroxywortmannin，inhibits phosphatidylinositol
上调作用，而对 Mcl-1 的下调作用则相对较弱。但本研 3-kinase signaling and suppresses growth of solid tumors
究并未发现Ibr-7对Bcl-xL表达的影响。 [J]. Cancer Biol Ther，2005，4（5）：538-545.
综上所述，与 Ibr 相比，Ibr-7 对人胰腺癌 Capan-2 细 [11] KIM KY，SEOL JY，JEON GA，et al. The combined treat-
胞具有更强的体外增殖抑制作用和促凋亡作用，且具有 ment of aspirin and radiation induces apoptosis by the reg-
ulation of Bcl-2 and caspase-3 in human cervical cancer
更强的化疗药物增敏活性；其作用机制可能与降低线粒
cell[J]. Cancer Lett，2003，189（2）：157-166.
体膜电位，下调细胞中 PARP、Bcl-2、Mcl-1 蛋白的表达，
[12] ALBERSHARDT TC，SALERNI BL，SODERQUIST RS，
上调 Noxa、Bax 蛋白的表达有关。由此可见，Ibr-7 有望
et al. Multiple BH3 mimetics antagonize antiapoptotic
成为一种有效的新型抗胰腺癌小分子靶向药物，具有一
MCL1 protein by inducing the endoplasmic reticulum
定的开发价值。但本研究仅初步探讨和比较了Ibr、Ibr-7 stress response and up-regulating BH3-only protein
的体外增殖抑制作用、增敏作用和促凋亡作用，而其具 NOXA[J]. J Biol Chem，2011，286（28）：24882-24895.
体作用机制仍有待后续研究进一步完善。 [13] KOTSCHY A，SZLAVIK Z，MURRAY J，et al. The MCL1
参考文献 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse can-
[ 1 ] RAHIB L，SMITH BD，AIZENBERG R，et al. Matrisian cer models[J]. Nature，2016，538（7626）：477-482.
projecting cancer incidence and deaths to 2030：the unex- [14] HUANG J，NAKAMURA K，ITO Y，et al. Bcl-xL gene
pected burden of thyroid，liver，and pancreas cancers in transfer inhibits Bax translocation and prolongs cardiac
the United States[J]. Cancer Res，2014，74（11）：2913- cold preservation time in rats[J]. Circulation，2005，112
2921. （1）：76-83.
中国药房 2019年第30卷第4期 China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 4 ·505 ·
