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成纤维细胞向肌成纤维细胞转化；TNF-α可能参与了心                          Ⅲ、MMP-3、MMP-9、TGF-β 1、Smad3 等的 mRNA 表达与
        肌细胞的坏死和凋亡过程，并限制 TIMP 的表达 。本                         MF 有关。本研究通过实时荧光定量 PCR 法检测后发
                                                  [14]
        研究采用ELISA法检测各组大鼠血清炎症因子（IL-1β、                       现，与对照组比较，模型组大鼠 Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、TGF-β 1、
        IL-6、TNF-α）的含量。结果显示，与对照组比较，模型组                      Smad3 的 mRNA 相对表达量均显著升高。这提示上述
        大鼠上述炎症因子含量均显著升高，差异均有统计学意                            基因可能参与了MF的发生。与模型组比较，TQ各剂量
        义。这提示 LPS 可增加大鼠血清炎症因子的表达，MF                         组大鼠 Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、TGF-β 1的 mRNA 相对表达量均
        模型复制成功。与模型组比较，TQ 低剂量组大鼠血清                           显著降低；而模型组大鼠MMP-2、MMP-9的mRNA相对
        IL-1β含量以及TQ高剂量组大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α                 表 达 量 与 对 照 组 比 较 ，TQ 各 剂 量 组 大 鼠 MMP-2、
        含量均显著降低。这表明低、高剂量 TQ 可不同程度地                          MMP-9、Smad3 的 mRNA 相对表达量与模型组比较，差
        降低 MF 模型大鼠血清中炎症因子的表达，与 Alkharfy                     异均无统计学意义。这提示TQ抗MF 作用可能与下调
              [15]
        KM等 的研究结果基本一致，提示TQ抗MF作用可能                           Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、TGF-β 1的 mRNA 表达有关，上述基因可
        与其抗炎作用有关。                                           能是 TQ 作用靶点之一；而 MMP 与 MF 的发生及 TQ 抗
            心肌胶原过度沉积是MF形成的关键因素及病理基                          MF作用是否相关尚有待后续研究深入探讨。
        础。在正常生理条件下，心肌胶原适度表达，可有助于                                综上所述，TQ 对 MF 模型大鼠具有一定的保护作
        维持心脏的几何构型，并保证心肌舒缩的协调性；然而                            用，其作用机制可能与抑制炎症反应和氧化应激反应，下
        在致病条件下，心肌胶原的过度沉积可增加心室壁的僵                            调Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、TGF-β 1的mRNA表达有关。但MF的
                                            [2]
        硬度，降低其顺应性，最终导致MF的发生 。同时，氧化                          发病机制复杂，且各致病因素相互影响、相互依存，故上述
        应激可通过多种信号通路导致心肌细胞坏死、凋亡，促                            结论及具体作用机制仍有待后续研究进一步证实。
        进血管内皮功能紊乱，从而加速 MF 的形成与发展                    [4，16] 。  参考文献
        由此可见，氧化应激和心肌胶原相关因子（如 MDA、                           [ 1 ]  IACOPO F，LORENZO C，CALOGERO E，et al. Review
        SOD、HYP、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ）参与了 MF 的发生与发展过                       in translational cardiology：microRNAs and myocardial fi-
        程。其中，氧化应激是由活性分子（如活性氧簇）的生成                                brosis in aortic valve stenosis，a deep insight on left ven-
        增加或清除减少而抗氧化酶（如SOD）活性减弱所致；同                               tricular remodeling[J]. J Cardiovasc Echogr，2016，26
        时，作为脂质过氧化物产物的 MDA 亦可间接反映机体                              （4）：109-114.
                                                            [ 2 ]  HEYMANS S，GONZÁLEZ A，PIZARD A，et al. Search-
                                   [16]
        细胞受自由基攻击的严重程度 。HYP 是胶原组织的
                                                                 ing for new mechanisms of myocardial fibrosis with diag-
        主要成分之一，是胶原中特有的氨基酸成分，约占胶原
                                                                 nostic and/or therapeutic potential[J]. Eur J Heart Fail，
        氨基酸总量的13％，其表达水平可间接反映心肌胶原的
                                                                 2015，17（8）：764-771.
             [17]
        含量 。心肌胶原共有 5 种类型，在心肌组织中以 Col-
                                                            [ 3 ]  BAO JW，SUN B，MA PP，et al. Rosuvastatin inhibits in-
        Ⅰ和 Col-Ⅲ为主。Col-Ⅰ有较大的抗牵拉性，主要用于                            flammatory response and resists fibrosis after myocardial
        保持心室壁的强度；Col-Ⅲ具有较强的伸展性和弹性，与                              infarction[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（1）：
        心室肌有效收缩及泵血功能有关 。本研究结果显示，                                 238-245.
                                     [18]
        与对照组比较，模型组大鼠心肌细胞肿胀，细胞核大小                            [ 4 ]  VILAHUR G，CASANÍ L1，PEÑA E，et al. Silybum mar-
        不一且排列紊乱，纤维增生明显，其LVW/BW以及心肌                               ianum provides cardioprotection and limits adverse remo-
        组织中 MDA、HYP、Col-I、Col-Ⅲ含量均显著升高，SOD                       deling post-myocardial infarction by mitigating oxidative
        活性显著减弱。这提示 LPS 可促进大鼠心肌细胞纤维                               stress and reactive fibrosis[J]. Int J Cardiol，2018. DOI：
        化，并增加其心肌胶原含量，降低其抗氧化能力。与模                                 10.1016/j.ijcard.2018.06.030.
        型组比较，TQ 各剂量组大鼠心肌细胞纤维化程度呈现                           [ 5 ]  LEW WY，BAYNA E，MOLLE ED，et al. Recurrent expo-
                                                                 sure to subclinical lipopolysaccharide increases mortality
        不同程度的改善，TQ高剂量组大鼠LVW/BW、心肌组织
                                                                 and induces cardiac fibrosis in mice[J]. PLoS One，2013.
        Col-Ⅲ含量以及 TQ 各剂量组大鼠心肌组织 MDA、
                                                                 DOI：10.1371/journal.pone.0061057.
        HYP、Col-Ⅰ含量均显著降低，TQ 各剂量组大鼠心肌组
                                                            [ 6 ]  LEW WY，BAYNA E，MOLLE ED，et al. Myocardial fi-
        织 SOD 活性均显著升高。这提示 TQ 具有一定的抗氧
                                                                 brosis induced by exposure to subclinical lipopolysaccha-
        化应激活性，并可减轻MF模型大鼠的MF程度。
                                                                 ride is associated with decreased miR-29c and enhanced
            除 心 肌 胶 原 相 关 因 子 外 ，TGF-β 1/Smads 通 路 和             NOX2 expression in mice[J]. PLoS One，2014. DOI：
        MMP 也是影响 MF 的重要机制，其中 TGF-β 1和 Smad3                      10.1371/journal.pone.0107556.
        是 TGF-β 1/Smads 通路的关键因子，MMP-2 和 MMP-9 是             [ 7 ]  SHATERZADEH-YAZDI H，NOORBAKHSH MF，HAYA-
        MMP 的主要代表，TGF-β 1、Smad3 的上调以及 MMPs 的                     TI F，et al. Immunomodulatory and anti-inflammatory ef-
                                 [2]
        下调均有可能促进 MF 进展 。由此可见，Col-Ⅰ、Col-                          fects of thymoquinone[J]. Cardiovasc Hematol Disord

        ·468  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 4                                   中国药房    2019年第30卷第4期
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