Page 48 - 《中国药房》2026年9期

同时免疫组化结果表明，NCOA4 蛋白的阳性表达显著
NCOA4 70 kDa
下调，这提示DMDD可能通过作用于NCOA4介导的铁
FTH1 21 kDa
自噬相关细胞死亡过程，发挥心肌保护效应。
ATG8 14 kDa
近年来研究表明，NCOA4 介导的铁自噬是调控细
SLC7A11 55 kDa 胞铁代谢的核心途径之一，而铁稳态对于维持心肌细胞
正常代谢与存活至关重要 [17―18] 。作为选择性自噬受体，
GPX4 22 kDa
NCOA4可特异性识别并结合铁蛋白复合物的主要成分
β-tubulin 55 kDa
[19]
FTH1，随后将其靶向运输至自噬溶酶体降解 ；ATG8则
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ
Ⅰ：对照组；Ⅱ：模型组；Ⅲ：DMDD低剂量组；Ⅳ：DMDD中剂量 是关键的自噬蛋白，通过独特的泛素样方式与自噬膜上
组；Ⅴ：DMDD高剂量组。 的磷脂酰乙醇胺结合，参与自噬体形成 。生理状态
[20]
图7 各组小鼠心肌组织中 NCOA4/FTH1/ATG8 轴相
下，铁自噬可响应细胞铁需求，及时降解铁蛋白以释放
关蛋白表达电泳图
铁离子；但该通路过度激活时，会导致 FTH1 大量降解、
b b b [21]
b 1.5 b b 铁储存能力丧失，细胞内游离铁急剧增加 。过量游离
1.0 a b a b 1.5 a b 铁通过芬顿反应催化产生活性氧，引发脂质过氧化，最
NCOA4/β-tubulin 0.6 FTH1/β-tubulin 1.0 ATG8/β-tubulin 1.0 终导致细胞死亡 。因此，NCOA4/FTH1/ATG8 轴的平
0.8
[14]
0.4
0.5
0.5
衡是维持心肌细胞铁稳态、防止铁自噬异常激活的关键
0.2
0 0 0 环 节 。 本 研 究 结 果 显 示 ，糖 尿 病 小 鼠 心 肌 组 织 中
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ
A. NCOA4 B. FTH1 C. ATG8 NCOA4蛋白表达显著上调；同时，其介导的铁自噬关键
a a
1.0 1.0 蛋白 FTH1 降解增多，自噬标记蛋白 ATG8 表达亦有所
b 0.8 b b 上调。这提示糖尿病状态下，NCOA4 介导的铁自噬通
SLC7A11/β-tubulin 0.6 b GPX4/β-tubulin 0.6 b 路异常激活，通过芬顿反应催化产生活性氧，加剧脂质
0.8
b
0.4
0.4
[19]
0.2
尿病小鼠心肌组织中 SLC7A11 和 GPX4 蛋白表达显著
0 0.2 0 过氧化，进而诱发心肌细胞死亡 。本研究还发现，糖
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ
D. SLC7A11 E. GPX4 下调。SLC7A11是胱氨酸/谷氨酸逆向转运体的催化亚
Ⅰ：对照组；Ⅱ：模型组；Ⅲ：DMDD低剂量组；Ⅳ：DMDD中剂量 基，负责摄取胱氨酸以合成谷胱甘肽；GPX4则依赖谷胱
组；Ⅴ：DMDD高剂量组；a：与对照组比较，P＜0.001；b：与模型组比
较，P＜0.001。 甘肽将脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，是细胞抵抗
图8 各组小鼠心肌组织中 NCOA4/FTH1/ATG8 轴相 氧化性死亡的核心酶 ；两者表达下调意味着糖尿病小
[22]
关蛋白表达水平比较（x±s，n＝3） 鼠心肌细胞的抗氧化防御能力被削弱，进一步加剧心肌
细胞损伤。经DMDD干预后，上述变化可被显著逆转，
均、细胞断裂及大量炎症细胞浸润；而DMDD干预后可
具体表现为抑制NCOA4过度表达、减少FTH1降解并下
明显减轻上述病理损伤。透射电镜观察结果显示，糖尿
调 ATG8 表达，同时上调 SLC7A11 和 GPX4 表达。这些
病小鼠心肌细胞超微结构受损，表现为核膜皱缩、线粒
体排列紊乱、部分线粒体肿胀变性及嵴结构紊乱；经 结果表明，DMDD能够调控NCOA4/FTH1/ATG8轴相关
DMDD 干预后上述超微结构损伤均有不同程度改善。 蛋白的表达，减少铁自噬、减轻脂质过氧化，进而抑制心
这些表现与铁自噬过程中线粒体的形态学改变高度一 肌细胞死亡、缓解糖尿病心肌损伤，并保护线粒体结构
致 [7，14] ；经DMDD干预后，糖尿病小鼠心肌细胞的线粒体 完整性。该机制与已报道的DMDD 抗凋亡及调节自噬
[6]
形态结构得到明显改善，嵴结构更为清晰，这进一步证 作用相互补充 ，共同构成其多靶点保护机制。
实，DMDD的心肌保护作用与维持线粒体结构完整性密 综上所述，本研究证实DMDD可降低糖尿病小鼠血
切相关。 糖水平，减轻心肌组织病理损伤，并抑制细胞死亡，其机
[16]
鉴于线粒体结构损伤与铁自噬密切相关 ，本研究 制与抑制NCOA4/FTH1/ATG8轴过度激活、减少铁自噬
进一步探究DMDD 通过何种上游机制保护线粒体结构 有关。然而，目前的研究证据主要基于蛋白表达的相关
以发挥心肌保护作用。结合本课题组前期研究结果—— 性分析，尚缺乏基因过表达或特异性抑制剂的挽救实验
DMDD 可通过调控自噬通路减轻心肌细胞死亡 ，本研 来明确严格的因果关系。未来，本课题组将通过开展
[6]
究的 TUNEL 染色结果显示，糖尿病小鼠死亡的心肌细 NCOA4 调控及挽救实验验证该靶点，以期为糖尿病心
胞显著增多，经DMDD干预后，细胞死亡得到明显抑制； 肌损伤的防治提供新的策略。

· 1146 · China Pharmacy 2026 Vol. 37 No. 9 中国药房 2026年第37卷第9期