Page 136 - 《中国药房》2026年3期
P. 136

associated protein，FTO）的上调会通过 m6A 依赖的方式             鼠静脉注射hUC-MSC-CM能够有效延长其发病后生存
          加剧多巴胺能神经元死亡；hUC-MSC-Exo 可将靶向                        期，降低小鼠脊髓中促炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β
          FTO的干扰小RNA递送至PD小鼠的纹状体中，显著抑                          的水平，抑制离子化钙结合适配分子1、胶质纤维酸性蛋
          制 α-syn 表达和多巴胺能神经元损伤，并增加小鼠大脑                        白表达，减少炎症反应并抑制星形胶质细胞增生，为
          中多巴胺合成的关键酶——酪氨酸羟化酶的表达，干预                            hUC-MSC-CM在ALS中的应用提供了实验依据。
          PD进展。                                                   TDP-43 蛋白的错误定位和聚集与 ALS 相关，为探
                                                                                 [35]
              hUC-MSC不仅具有迁移、分化和神经营养的特性，                       究其干预策略，Lan 等 用 hUC-MSC-CM 处理 TDP-43
          还可以作为BDNF的递送载体有效地穿透BBB，将其输                          M337V 突变细胞 24 h，发现 hUC-MSC-CM 能显著提升
          送到脑组织中发挥作用。有研究发现，移植经过BDNF                           细胞活力并减少活性氧、丙二醛、4-羟基壬烯醛等氧化
          修饰的 hUC-MSC 分化而来的多巴胺能神经元，可有效                        应激损伤标志物；其保护机制与激活 Nrf-2/血红素加氧
          改善 PD 大鼠的阿扑吗啡诱导旋转行为，其机制可能是                          酶1信号通路、增强抗氧化作用密切相关。这表明hUC-
          通过调节 BDNF/原肌球蛋白激酶受体 B 和 PI3K/Akt 信                  MSC-CM 可能成为干细胞干预 ALS 的一种潜在替代
                                          [28]
          号通路发挥了抗炎、神经保护的作用 。这为神经营养                            方案。
          因子通过干细胞穿透 BBB 治疗神经系统疾病提供了新                              来自波兰的一项临床研究进一步验证了hUC-MSC
          的可行方向。                                              疗法的有效性和安全性——接受hUC-MSC鞘内注射与
          3.3 hUC-MSC干预ALS的作用研究                               利鲁唑联合治疗的患者，其总生存期相较于仅接受利鲁
              ALS 的主要症状包括进行性肌无力、肌束颤动、肌                        唑治疗的对照组患者几乎翻倍，且在6个月后的ALS功
          萎缩、延髓麻痹和认知能力下降等。尽管其发病机制尚                            能评定量表评分中也表现出显著的改善效果 。
                                                                                                    [36]
          不明确，但错误折叠蛋白聚集、氧化应激损伤、线粒体功                               上述这些积极的结果均显示了MSC在干预ALS方
          能障碍及神经炎症已被证明是其主要病理特征 。目                             面的潜力。然而，目前对 hUC-MSC 在体内的作用机制
                                                    [29]
          前，临床仅能通过利鲁唑和依达拉奉等药物延缓ALS进                           尚不完全清楚，未来的研究应进一步深入探索，并挖掘
          展，但疗效有限。越来越多的证据表明，异常活化的小                            其与临床常用药物（如利鲁唑、依达拉奉）联合使用的效
                                                     [30]
          胶质细胞和星形胶质细胞是ALS进展的关键因素 ，而                           果，以期为ALS提供更有效的治疗方案。
          hUC-MSC 可通过旁分泌信号抑制胶质细胞的异常活                          3.4 hUC-MSC干预MS的作用研究
          化，从而减少运动神经元损伤，这一机制已在多项 ALS                              MS是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘为主要特点
                                        [31]
          临床前模型中得到验证。Wang 等 通过基因转染技术                          的自身免疫性疾病，目前的主要治疗手段包括急性期的
          将 BDNF 过表达于 hUC-MSC 来源的运动神经元，并将                     类固醇皮质激素冲击治疗和缓解期的疾病修饰治疗，但
          其移植至ALS小鼠模型中，发现其能提高小鼠脑内胆碱                           这些治疗手段对神经修复和进展型 MS 的疗效有限。
          乙酰转移酶和运动神经元及胰腺同源盒蛋白1的表达水                            MSC可分泌多种细胞因子，促进少突胶质细胞和神经元
                                                                                                   [37]
          平，促进组织相容性复合体和微管相关蛋白的共表达，                            发育，在髓鞘再生中能发挥至关重要的作用 。血管细
          改善 ALS 小鼠的运动功能，并延长其生存时间。Kook                        胞黏附分子 1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-
            [32]
                       93
          等 对 SOD1 G A 转基因小鼠（一种常用于研究 ALS 的                    1）主要表达于内皮细胞及部分 MSC 表面，通过促进免
          小鼠模型）腓肠肌重复肌内注射 hUC-MSC，发现 hUC-                      疫细胞黏附、穿过血管壁进入炎症部位，参与免疫反应
          MSC 能通过降低 C2C12 成肌细胞中的活性氧水平，激                       的调节；而采用 VCAM-1 阳性表达的 hUC-MSC 干预实
          活单磷酸腺苷活化蛋白激酶，抑制一氧化氮合酶/一氧化                           验 性 变 态 反 应 性 脑 脊 髓 炎（experimental  allergic  en‐
          氮信号通路，增强 p70 核糖体 S6 激酶磷酸化，从而促进                      cephalomyelitis，EAE）小鼠（最广泛使用的 MS 动物模
          蛋白质合成，改善小鼠的骨骼肌肉萎缩和运动功能，延                            型），能有效缓解小鼠瘫痪症状，在降低核因子κB和IL-
          长其生存期。综上所述，hUC-MSC 能通过调控神经免                         17 等 炎 症 因 子 水 平 、抑 制 胶 质 细 胞 活 化 方 面 优 于
                                                                                 [38]
          疫炎症、氧化应激、胆碱能系统，对ALS模型动物发挥神                          VCAM-1 阴性对照组 。调节性 T 细胞（regulatory T
          经保护作用。                                              cells，Tregs）在维持免疫耐受中发挥着关键作用，其功能
              近年研究表明，MSC的许多治疗作用并非源自细胞                         异常与MS有关。研究发现，经干扰素-γ预处理的hUC-
          直接分化或替代，而是由其分泌的旁分泌因子介导的。                            MSC能够通过调控叉头框蛋白P3/维甲酸相关孤儿受体
          这些旁分泌因子称为 MSC 条件培养基（conditioned me‐                 γt/信号转导与转录激活因子 3 信号通路，调节辅助性 T
          dium，CM），能够通过旁分泌机制刺激内源性修复、促进                        细胞 17/Tregs 平衡，提高 IL-10 水平并降低 IL-17 水平，
                                                                                          [38]
          血管与动脉生成，并减少细胞凋亡 。与直接MSC移植                           从而减轻 EAE 小鼠的炎症反应 。在此基础上，Mo‐
                                       [33]
                                                                            [39]
          相比，MSC-CM中没有细胞成分，能够降低输注毒性、免                         hammadzadeh 等 对 EAE 小鼠尾静脉注射 hUC-MSC-
                                                                                                          +
          疫原性、致瘤性等潜在风险，同时在给药剂量和给药方                            Exo 后 发 现 ，hUC-MSC-Exo 可 显 著 提 升 Foxp3 CD
          式上更为灵活，为脑部疾病提供了一种很有前途的无细                            4 Tregs表面淋巴细胞激活基因3的表达，抑制免疫细胞
                                                               +
                               [34]
                    [33]
                                               93
          胞干预方法 。Tang 等 发现，对 SOD1 G A 转基因小                    增殖，降低 IL-17、干扰素-γ、核因子 κB（p65）水平，通过
          · 398 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 3                               中国药房  2026年第37卷第3期
   131   132   133   134   135   136   137   138   139   140   141