Page 128 - 《中国药房》2025年23期
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存在治疗周期长、患者依从性差、疗效维持短等局                              80%的MG患者患有胸腺增生或胸腺瘤，胸腺的结构或
          限 [2―5] 。近年来兴起的新型靶向生物制剂基于清除 B 细                     功能异常可能通过多种机制推动 MG 病情的发生发
                                                                [16]
          胞、抑制补体激活、靶向 B 细胞活化因子（B-cell activa-                 展 。在正常生理状态下，胸腺是 T 细胞分化成熟的主
          ting factor，BAFF）、抑制炎症因子、促进抗体免疫球蛋白                  要场所；当胸腺组织发生增生或结构紊乱时，部分具有
                                            [6]
          G（immunoglobulin G，IgG）降解等策略 ，通过“上游抑                自身反应性的T细胞可能逃逸至外周并参与免疫攻击；
          制B细胞活化与致病性自身抗体生成、中游阻断补体过                            同时，胸腺微环境对 Treg 的生成和稳定性具有重要影
          度激活、下游加速致病性 IgG 降解”的三重机制                 [4，7―9] ，显  响，而MG患者常表现为Treg数量偏少、活性下降，导致
          著改善了MG的疗效，推动了“精准免疫干预”药学理念                           异常T细胞灭活受限，加剧了免疫损伤；此外，胸腺上皮
          的发展。本文聚焦MG治疗领域的新型靶向生物制剂，                            细胞分泌的外泌体还可能干扰Treg功能，进一步削弱了
                                                                                            [17]
          综述其作用机制与临床研究进展，旨在为MG的临床合                            免疫抑制机制，促进MG的病情进展 。
          理用药以及新型靶向生物制剂的研发设计提供参考                              1.3 补体过度激活
          依据。                                                     补体参与了对突触后膜的攻击，导致 AChR 等受体
          1 MG的发病机制                                           破坏。补体系统的激活依赖于有序的蛋白水解级联反

              作为自身免疫性疾病，MG 的发病既涉及抗体介导                         应。自身抗体与相应受体结合后可过度激活补体系统
          的自身免疫炎症（主要与体液免疫、细胞免疫异常及补                            并形成MAC，进而损伤突触后膜，阻碍神经肌肉信号传
          体过度激活等环节有关），又与遗传、环境等因素密切                            递。补体过度激活在 MG 发病中起着关键作用：C3a、
          相关。                                                 C5a 等补体片段可招募炎症细胞引发组织损伤，同时损
          1.1 体液免疫异常                                          伤 Treg，削弱免疫抑制功能 ，促使自身抗体持续产
                                                   +
              在体液免疫中，自身反应性B细胞可在CD4  T细胞                       生 [18―19] ；某些补体调节蛋白（如 CD55、CD59 等）的异常
          和细胞因子作用下产生自身抗体[如抗AChR抗体、抗肌                          表达还会加剧补体激活。
          肉特异性酪氨酸激酶（muscle-specific tyrosine kinase，          2 新型靶向生物制剂治疗MG的作用机制
          MuSK）抗体等]，这些抗体与 MG 患者突触后膜中的相                            近年来，新型靶向生物制剂的应用为MG的治疗带
          应受体结合后，一方面能阻断神经肌肉信号传递，另一                            来了较多新进展。基于MG的核心免疫机制（自身抗体
          方面能激活补体系统形成膜攻击复合物（membrane                          介导的突触后膜损伤），新型靶向生物制剂可通过以下
          attack complex，MAC）从而损伤突触后膜，同时促使                    三重策略实现精准治疗。
          AChR 等受体内化降解，最终通过减少受体数量引发                           2.1 上游干预：抑制B细胞活化与致病性自身抗体生成
          MG患者的肌肉无力症状 。                                           在 MG 的发病机制中，B 细胞的过度活化是产生致
                                [10]
              细胞因子可通过调控免疫细胞的分化和功能参与                           病性自身抗体的关键环节。CD20 单抗类药物（如利妥
                                                                                                  +
          MG发病：促炎细胞因子如干扰素-γ可升高自身抗体水                           昔单抗、奥法妥木单抗）能通过清除 CD20  B 细胞 ，有
                                                                                                         [5]
                                                                                                        [7]
          平、加重MG症状 ，白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）能               效降低抗MuSK 抗体阳性的MG 患者的复发风险 。此
                         [10]
          促使调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）向致病性辅             外，双靶点融合蛋白创新药泰它西普能通过抑制 BAFF
          助性T细胞17型（helper T cell 17，Th17）转化，上调Th17            和增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）
          相关基因以及自身抗体的水平，推动自身免疫反应；而                            信号通路阻断过渡性B细胞成熟及浆细胞分化，从而显
          抗炎因子（如肿瘤坏死因子 β、IL-10、IL-35）可抑制过度                    著减少致病性自身抗体的产生，减轻其对神经肌肉接头
                                                                                                         [8]
          免疫炎症。这些细胞因子的失衡最终通过放大体液免                             的攻击，进而缓解MG患者的肌肉无力、疲劳等症状 。
                                                  [11]
          疫应答，加剧神经肌肉接头损伤，导致MG发病 。                             2.2 中游阻断：阻断补体过度激活
          1.2 细胞免疫异常                                              在补体系统介导的免疫损伤中，补体蛋白 C5 的裂
                                            +
              在细胞免疫中，T细胞（尤其是CD4  T细胞）在识别                      解是形成 MAC 的关键步骤。研究证实，在抗 AChR 抗
          AChR等相关抗原后被激活，进而驱动MG的免疫发病：                          体阳性的广泛性 MG（generalized MG，gMG）患者中，补
                                                                                                     [18]
          其异常分化使滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell，            体过度激活是突触后膜受损的重要病理机制 。C5 补
          Tfh）和 Th17 数量增加    [12―13] ，血液循环中的 Tfh 可调控免         体抑制剂（如依库珠单抗、瑞利珠单抗）能通过高亲和力
          疫反应，Th17可分泌促炎细胞因子如IL-17，最终通过放                       结合补体蛋白 C5，阻断其转化为 C5a 和 C5b，从而抑制
          大自身免疫应答参与MG的神经肌肉接头损伤过程                    [14―15] 。  MAC 的形成，减少对神经肌肉接头的损伤，进而改善
              胸腺在MG发病中发挥了关键作用。据报道，60%～                        MG患者病情     [9，20] 。


          · 3002 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 23                            中国药房  2025年第36卷第23期
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