Page 138 - 《中国药房》2025年20期

物的独立适应证，但其已被广泛用于合并血脂异常 A1，ABCA1）是细胞内胆固醇外排的关键调节因子，其
T2DM 或肥胖患者的治疗 [5―6] 。本文系统综述了 GLP-1 功能受损会削弱细胞向外运送胆固醇的能力，使胆固醇
受体激动剂降脂的分子机制，并汇总了利拉鲁肽和司美 外排减少，最终导致血脂异常 。胞外信号调节激酶1/2
[11]
格鲁肽在降脂方面的临床研究证据，旨在为该类药物的 （extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）作为广
临床应用提供参考。 泛表达的亲水性非受体蛋白，参与 Ras-Raf-丝裂原活化
1 GLP-1受体激动剂降脂的分子机制 蛋白激酶激酶-ERK信号转导级联反应，调控细胞黏附、
[12]
GLP-1受体激动剂的降脂作用，是抑制食欲、降糖、 迁移、分化、代谢等多种细胞过程 。研究表明，利拉鲁
直接调节脂质代谢的综合效应。近年来，研究者愈发关 肽可通过促进 RCT，改善 HFD 喂养的 db/db 小鼠的脂质
注其不依赖于抑制食欲和降糖的直接降脂机制，尤其是 代谢和肝脏脂质积累，其机制与促进ERK1/2磷酸化、介
[13]
对脂肪组织的直接作用。GLP-1 受体激动剂可通过多 导 ABCA1 上调，从而增强胆固醇外排有关 。Wu 等 [14]
种独立于抑制食欲和降糖作用的途径来调节脂质代谢， 在基于肾小球内皮细胞模型的研究中发现，在高糖、高
具体包括直接作用于肝脏脂肪组织、外周脂肪组织，以 胆固醇共同作用下，类视黄醇X受体α（retinoid X recep‐
及通过中枢系统或肠道菌群等调节脂质代谢。 tor α，RXRα）的表达受到抑制，进而下调环状RNA 8411
1.1 直接靶向代谢器官的调控作用 （circular RNA 8411，circ8411），解除 circ8411 对微 RNA-
1.1.1 恢复自噬通量 23a-5p（microRNA-23a-5p，miR-23a-5p）的抑制作用，进
肝脏的脂质代谢调控涉及多条通路，其中恢复自噬 而抑制ABCA1的表达。这一通路的紊乱会减少胆固醇
通量是一条重要途径。自噬在脂质代谢中具有关键作 外排，促进肾小球内皮细胞的脂质积累和焦亡。该研究
[7]
用，抑制自噬会影响脂质的周转和氧化 。转录因子EB 团队进一步在 ApoE 基因敲除（ApoE －/－ ）糖尿病小鼠模
（transcription factor EB，TFEB）为溶酶体生物发生的关 型中验证了上述机制。此外，该研究还发现，利拉鲁肽
键调节因子，对自噬过程具有重要的调控作用。Fang 能上调人肾小球内皮细胞中RXRα、circ8411、ABCA1的
[8]
等 研究表明，在高脂饮食（high-fat diet，HFD）C57BL/6J 表达，同时抑制 miR-23a-5p 的表达，并最终减少胆固醇
小鼠模型中，利拉鲁肽可通过激活 1 条由 GLP-1 受体起 积聚和细胞焦亡；在ApoE －/－ 糖尿病小鼠模型中，利拉鲁
始并最终促使 TFEB 活化的信号通路来促进自噬-溶酶 肽可调节 RXRα/circ8411/miR-23a-5p 信号通路，显著降
体依赖性脂质降解，恢复自噬通量，从而减轻肝脂肪变 低胆固醇含量，减轻细胞损伤，从而改善小鼠肾功能。
性。这一机制最终显著降低了 HFD 小鼠的总胆固醇 上述研究提示，GLP-1 受体激动剂可通过激活 ERK1/2
（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TAG）、低 信号通路或调节RXRα/circ8411/miR-23a-5p信号通路等
密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol， 机制来促进 ABCA1 表达和 RCT，进而改善脂质代谢。
[9]
LDL-C）水平。Fan等 研究发现，在HFD喂养联合链脲 然而，现有研究多基于细胞或动物实验，后续应在此基
佐菌素诱导的T2DM小鼠模型中，利拉鲁肽可通过上调 础上进一步开展临床研究，以验证GLP-1受体激动剂在
自噬相关基因 5 的表达、促进微管相关蛋白 1 轻链 3-Ⅰ 人体内对RCT的促进作用及降脂效果。
（microtubule-associated protein 1 light chain 3 Ⅰ，LC3- 1.1.3 通过腺苷一磷酸活化蛋白激酶信号通路改善肝
Ⅰ）向 LC3-Ⅱ转化来增强胰腺 β 细胞自噬，并可通过上 脏脂肪代谢
调增殖细胞核抗原和Ki-67抗原的表达来促进胰腺β细 腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein
胞的增殖，从而改善小鼠糖尿病症状。上述研究显示， kinase，AMPK）信号通路的激活是GLP-1受体激动剂调
利拉鲁肽可通过恢复自噬通量来改善肝脏脂质代谢，表 节脂质代谢的关键机制。研究表明，利拉鲁肽可通过激
明 GLP-1 受体激动剂有望成为改善肝脏脂质代谢紊乱 活AMPK来调节脂质代谢：在db/db小鼠模型中，利拉鲁
的潜在药物。然而，鉴于个体间自噬功能存在差异，且 肽可通过激活AMPK来抑制蛋白激酶B的磷酸化，进而
[15]
目前研究者对药物干预后自噬动态变化的长期追踪仍 抑制脂肪生成因子的表达，减轻内脏脂肪负荷 ；利拉
不够充分，因此有必要进一步深入研究，以助力 GLP-1 鲁肽还可诱导巨噬细胞中酸性成纤维细胞生长因子 21
受体激动剂更好地满足临床降脂需求。 的表达，并通过与巨噬细胞中的GLP-1受体结合来促进
1.1.2 促进胆固醇逆向转运 肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）、AMPK和乙酰辅酶A
胆固醇逆向转运（reverse cholesterol transport，RCT） 羧化酶1的磷酸化，从而激活LKB1/AMPK信号通路，降
是指将胆固醇从装载脂质的外周细胞经高密度脂蛋白 低白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）中的 TAG
转运至肝脏，最终再经胆汁排出体外的过程 。三磷酸 水平 。司美格鲁肽则可通过调节雷帕霉素靶蛋白复
[16]
[10]
腺苷结合盒转运体 A1（ATP-binding cassette transporter 合 物 1（mammalian target of rapamycin complex 1，

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