Page 134 - 《中国药房》2025年20期
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常人无显著差异，提示HIF-1α表达水平与UC活动性密                         4.4 调节肠道菌群
                          [29]
          切相关 。杨乐等 采用超高效液相色谱-飞行时间质                                肠道菌群失调是UC发病的始动因素之一。菌群失
                [28]
          谱技术和网络药理学方法，并结合动物实验证实，XLP                           调可使菌落与宿主肠黏膜之间的相互作用失调、肠黏膜
                                                                                  [35]
                                                                                           [36]
          中的多个活性成分可通过抑制HIF-1α 蛋白表达及肠道                         屏障受损，进而导致UC 。Liu等 使用5%DSS诱导构
          炎症反应来显著降低血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，改                    建UC大鼠模型，以16S rRNA测序技术检测其肠道菌群
          善UC模型小鼠的结肠组织病理损伤，从而发挥改善UC                           结构变化，同时通过流式细胞术测定其肠系膜淋巴结中
          的作用。                                                Tregs的水平，结果显示，XLP可通过增加肠道微生物群

          4.3.2 核因子κB信号通路                                     的物种丰富度、恢复肠道微生态平衡、减少有害菌增殖、
              髓系分化初级反应蛋白 88（myeloid differentiation           增加有益菌数量来使微生物结构恢复到正常状态；同
          primary response protein 88，MyD88）/核因子 κB（nuclear   时，XLP 还可逆转 UC 病程中 Tregs 分化的减少，恢复肠
          factor-κB，NF-κB）信号通路在 UC 的发病机制中具有关                  道菌群稳态，从而缓解UC症状。
                                                              4.5 修复肠黏膜屏障
          键作用。由外部刺激触发的肠道先天免疫反应可上调
                                                                  肠上皮屏障由隐窝基部干细胞产生的具有不同功
          其关键上游因子 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）的
                                                              能的特殊细胞组成，是机体抵抗外界环境的首道防线。
          表达，进而通过 MyD88 依赖性信号通路激活 NF-κB，最
                                                              该屏障中的紧密连接由密封蛋白（claudin）、闭合蛋白
                                  [31]
          终引发炎症反应 。Dai 等 基于 TLR4/MyD88/NF-κB
                         [30]
                                                             （occludin）和闭锁小带等组成，可有效防止病原体和有
          信号通路开展的研究发现，XLP 可改善 UC 模型小鼠症
                                                              害抗原在上皮细胞上的传播。肠上皮屏障功能障碍与
          状，减轻肠组织病理损伤，降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-
                                                              UC 的发生发展密切相关：肠道黏膜炎症会破坏肠上皮
          6、IL-18的含量以及结肠组织中消皮素D、TLR4、核苷酸
                                                              屏障完整性，增加肠道通透性，并进一步诱发异常免疫
          结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受
                                                                  [37]
                                                                            [38]
                                                              反应 。Yang 等 使用头孢呋辛和左氧氟沙星的混合
          体 3、caspase-1、MyD88 蛋白的表达水平和 NF-κB 蛋白
                                                              物诱导构建小鼠抗生素相关性腹泻模型，然后分别给予
          的磷酸化水平；此外，该研究还指出，敲除 TLR4 基因会
                                                              低、中、高剂量（500、1 000、2 000 mg/kg）的 XLP 进行干
          逆转 XLP 对 UC 的改善作用。由此证实，XLP 可通过抑
                                                              预。结果显示，给予抗生素后，模型小鼠体内claudin-1、
          制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路来发挥抗UC作用。
                                                              occludin 蛋白的表达均明显下调；而 XLP 可有效恢复这
          4.3.3 磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉
                                                              两种蛋白的表达水平，且中剂量XLP 即可使occludin蛋
          素靶蛋白信号通路
                                                              白的表达恢复至正常水平。这提示 XLP 可保护肠道屏
              细胞自噬通过调节紧密连接的溶酶体降解途径，在
                                                              障结构、维持其完整性并促进黏膜修复，从而减轻炎症
          维持肠道稳态、上皮屏障完整性、抗菌防御和黏膜免疫
                                                              性肠病的病理损伤。
          反应中发挥重要作用 。磷脂酰肌醇 3 激酶（phos‐
                              [32]
                                                                  综上，XLP可凭借多成分协同、多靶点作用、多通路
          phoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase   调控的综合效应，发挥抗炎、调节免疫和保护肠道屏障
          B，又称“Akt”）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian                    等多种作用，从而减轻UC症状。具体分子机制见图1。
          target of rapamycin，mTOR）信号通路是自噬的主要上游               5 结语与展望
          调控途径，同时也是促炎性细胞因子过量产生的关键调                                XLP 可通过多重机制缓解 UC 结肠炎症反应，其作
          节通路，在炎症反应中具有关键作用 。已有研究将小                            用机制涉及调节泛凋亡、免疫反应、相关信号通路（HIF-
                                          [33]
          鼠分为对照组、DSS 组、美沙拉嗪组和 XLP 低、中、高剂                      1α、NF-κB、PI3K/Akt/mTOR 等）、肠道菌群和修复肠黏
          量组，并使用 3%DSS 诱导 C57BL/6 小鼠建立 UC 模型，                 膜屏障等多个方面；此外，XLP 中的萸黄连可通过调节
          结果显示，在 DSS 诱导的 UC 模型小鼠中，PI3K 蛋白的                    Wnt/β-catenin 信号通路来促进肠上皮再生，修复 UC 肠
          表达上调，Akt、mTOR 蛋白的磷酸化水平升高；而 XLP                      道黏膜；XLP的活性成分可通过调控JAK/STAT、STAT1/
          可有效抑制 PI3K/Akt/mTOR 信号通路，降低 TNF-α、IL-               PPARγ 信号通路而阻碍 Th17 细胞分化，恢复 M1/M2 型

          1β、IL-6 等促炎性细胞因子分泌，诱导细胞自噬并维持                        细胞平衡，减轻 UC 肠道损伤。上述机制的深入阐释可
          肠上皮屏障完整性，缓解UC病理症状，且XLP对上述定                          为 XLP 在 UC 临床治疗中的广泛应用奠定坚实的理论
                                      [34]
          量指标的改善作用呈剂量依赖性 。                                    基础。

          · 2612 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 20                            中国药房  2025年第36卷第20期
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