Page 139 - 《中国药房》2025年20期
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mTORC1）/AMPK信号通路来改善肥胖小鼠肝脏脂质代                       动剂可通过促进脂肪细胞分化和抑制其增殖的双重机
          谢相关基因的表达，具体表现为：在 HFD 诱导的肥胖小                        制来调控脂肪代谢，有效减少脂质积累，体现了其对脂
          鼠中，司美格鲁肽可显著抑制肝脏中mTORC1信号通路                         肪组织的直接调节作用。
          相关标志物的异常升高，并可使部分受损的AMPK信号                          1.1.6 调控脂质代谢蛋白表达和基因转录
                                      [17]
          通路相关标志物恢复至正常水平 。上述研究提示，激                               一项基于蛋白质组学的研究分析了司美格鲁肽对
          活 AMPK 信号通路可能是 GLP-1 受体激动剂改善肝脏                     肥胖小鼠附睾WAT中脂肪生成相关蛋白表达的影响，结
          脂肪代谢的重要途径。                                         果显示，与对照组相比，司美格鲁肽干预组小鼠的 WAT
          1.1.4 抑制肝脏脂肪从头合成                                   中存在差异表达蛋白640个，包括上调蛋白292个、下调
              抑制肝脏脂肪从头合成（de novo lipogenesis，DNL）            蛋白 348 个，其中与脂质代谢相关的人类白细胞分化群
          是 GLP-1 受体激动剂改善脂质代谢的另一重要途径。                        36（cluster of differentiation 36，CD36）、脂肪酸结合蛋白
          DNL过程对维持肝脏脂质稳态至关重要，该过程一旦失                          5、长链脂酰辅酶 A 合成酶等蛋白在司美格鲁肽干预组
          调，会导致肝脏脂质过度积累，进而引发非酒精性脂肪                           小鼠体内的表达均显著降低，且伴有内脏脂肪积累减
                                                                                         [24]
          性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）等一系    少、血脂水平下降和糖耐量改善 。上述研究提示，司
          列肝脏疾病。多项研究表明，GLP-1受体激动剂可通过                         美格鲁肽可通过调节WAT中脂质的摄取、储存和分解过
          干预DNL途径来减少肝脏内脂质堆积，从而发挥降脂作                          程来减少内脏脂肪积累和血脂水平，进而改善脂质代
          用 [18―19] 。研究发现，在ob/ob小鼠模型中，FAS、SREBP-1c           谢。另外，在基因转录层面，GLP-1 受体激动剂可通过
          等DNL相关基因的表达均显著上调，从而促进小鼠肝脏                          锌 指 蛋 白 ZBTB20- 脂 蛋 白 脂 肪 酶（lipoprotein  lipase，
          内脂质的大量堆积；而经 GLP-1 受体激动剂干预后，上                       LPL）轴来调控脂肪代谢：ZBTB20作为LPL启动子转录
          述基因的表达水平得以显著降低，DNL 进程得以抑制，                         抑制因子，其表达下调可显著促进 LPL 介导的 TAG 水
                              [18]
                                                               [25]
          肝脏脂质含量明显减少 。Soto-Catalán 等 在基于 db/                 解 。该机制在3T3-L1前脂肪细胞模型和ob/ob小鼠模
                                              [19]
          db小鼠的研究中发现，经司美格鲁肽干预11周后，小鼠                         型中亦得到证实，即利拉鲁肽可通过下调ZBTB20 的表
          肝脏中的 TAG 和 DNL 终产物（如棕榈酸、棕榈油酸等）                     达，解除 ZBTB20 对 LPL 的抑制作用，进而减少 3T3-L1
          水平均显著降低，脂肪生成酶基因（如Acaca和Scd1）的                      前脂肪细胞中的脂滴积累，并缩小ob/ob小鼠的WAT体
          表达亦显著下调。这表明司美格鲁肽可通过抑制 DNL                          积，同时降低小鼠血清中 TAG、LDL-C 水平 。上述研
                                                                                                   [26]
          途径来减少肝脏脂质积累，进而发挥降脂作用。上述研                           究提示，GLP-1受体激动剂可通过“蛋白表达-基因转录”
          究提示，GLP-1 受体激动剂能够通过抑制 DNL 途径，下                     来调控脂肪代谢：司美格鲁肽可调节 CD36 等脂质代谢
          调关键脂肪生成酶编码基因的表达，减少DNL终产物的                          相关蛋白的表达，利拉鲁肽可经由ZBTB20-LPL轴调控
          生成，进而降低肝脏中的TAG水平，减轻肝脏脂质积累，                         相关基因的转录，协同减少脂质积累。其中，ZBTB20-
          在肝脏脂质代谢的改善及相关肝脏疾病的防治中具有                            LPL 轴的发现可能为新型降脂药物的开发提供潜在
          重要意义。                                              靶点。
          1.1.5 促进脂肪细胞分化并抑制其增殖                               1.2 系统间的协同调控作用
              脂肪组织是 GLP-1 受体激动剂发挥直接药理作用                      1.2.1 通过中枢神经系统调控脂质代谢
          的重要靶器官之一。研究证明，GLP-1受体存在于皮下                             GLP-1（7-36）酰胺是一种由肠道L细胞分泌的肠促
                                                                                                       [27]
          脂肪组织和内脏脂肪组织中，其激动剂可通过这些受体                           胰岛素，是GLP-1的一种活性形式。Nogueiras等 在对
                            [20]
          直接作用于脂肪组织 。Chen 等 在 3T3-L1 前脂肪细                    正常饮食组和饮食诱导肥胖组C57BL/6J小鼠进行脑室
                                      [21]
          胞和 ob/ob 小鼠模型中发现，利拉鲁肽可促进前脂肪细                       注射给药后发现，GLP-1（7-36）酰胺可通过激活中枢神
          胞分化，并抑制成熟脂肪细胞中脂肪酸合成酶的表达，                           经系统（central nervous system，CNS）中的GLP-1受体而
          进而减少脂质积累。另一项基于 3T3-L1 前脂肪细胞的                       直接抑制外周脂肪沉积，且上述作用独立于该药对摄食
          深入研究进一步证实，利拉鲁肽可在不影响细胞凋亡的                           行为的调控。进一步研究发现，于下丘脑腹内侧核内直
          情况下，通过“促进脂肪细胞分化-抑制其增殖”的双重                          接注射利拉鲁肽可通过激活局部AMPK信号通路，增强
                            [22]
          机制来调控脂肪代谢 ，与上述研究结论基本一致。有                           交感神经输出，进而促进WAT产热基因表达和棕色脂肪
                                                                                               [28]
          研究者在鸡体外脂肪细胞模型中发现，利拉鲁肽同样可                           组织（brown adipose tissue，BAT）活化 。研究表明，
          通过抑制前脂肪细胞增殖和促进其分化来减少脂肪沉                            GLP-1 受体激动剂可透过血脑屏障而直接作用于下丘
            [23]
          积 。上述研究提示，从细胞模型到动物模型、从哺乳                           脑神经元，并通过激活交感神经系统来促进 BAT 产热、
          动物到禽类动物的相关研究结果均表明，GLP-1受体激                         调 控 WAT 功 能 ；而 基 于 GLP-1 受 体 编 码 基 因 敲 除


          中国药房  2025年第36卷第20期                                              China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 20    · 2617 ·
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