Page 140 - 《中国药房》2025年20期
P. 140

（Glp1R －/－ ）小鼠的实验进一步揭示，GLP-1 受体在 CNS                 岛素辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂组
                                            [29]
          中的激活对于促进 BAT 产热是必要的 。该研究还通                          相比，司美格鲁肽 1.0 mg 组患者治疗 30 周后的 TAG 水
          过脑室注射实验揭示，GLP-1受体激动剂在不影响摄食                          平显著降低，其体重亦明显减轻，提示司美格鲁肽对患
                                                                                              [35]
          和体重的条件下可显著增强交感神经对脂肪组织的支                             者的整体血脂谱具有明显的改善作用 。
          配能力，而基因敲除实验进一步表明这种促代谢效应依                                为探究司美格鲁肽对餐后脂质代谢的调节作用，一
          赖于中枢GLP-1受体的表达。这些发现共同确立了“下                          项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验提供了相关证据：相
          丘脑-交感神经-脂肪组织”这一神经轴在能量代谢中的                           较于安慰剂组，T2DM 患者口服司美格鲁肽（14 mg，每
          关键地位；同时，上述研究提示，GLP-1受体激动剂可通                         天 1 次）治疗 12 周后，其空腹 TAG、极低密度脂蛋白
          过CNS激活交感神经通路，从而实现对脂肪代谢的精准                          （very  low-density  lipoprotein，VLDL）、载 脂 蛋 白 B48
          调控。与直接作用于脂肪细胞的机制不同，中枢交感神                           （apolipoprotein B48，ApoB48）水平均显著降低；在摄入
          经激活可同时协调多器官代谢响应，这可能是GLP-1受                          高脂早餐的餐后状态下，T2DM 患者的 TAG、VLDL、
          体激动剂实现长期代谢获益的关键。这一机制不仅揭                             ApoB48 的 0～8 h 曲线下面积分别降低了 24%、21%、
          示了 GLP-1 受体激动剂在改善肥胖及相关代谢疾病中                         30%，提示司美格鲁肽不仅能降低 T2DM 患者的空腹血
          的作用靶点，也为新型代谢干预策略的开发提供了理论                            脂水平，而且能显著降低餐后状态下的 TAG 水平，进而
          依据。                                                 改善患者的脂质代谢紊乱，对减轻T2DM相关脂质异常
                                                                                        [36]
          1.2.2 通过调节肠道微生物群改善脂质代谢                              所致心血管风险具有重要意义 。
              肠道微生物群对人类健康具有极为关键的作用。                               在复杂代谢性疾病状况下，司美格鲁肽仍能表现出
          近年来研究表明，GLP-1受体激动剂可通过调节肠道微                          明显的降脂作用。一项针对非酒精性脂肪性肝炎相关
          生物群来改善脂质代谢           [30―31] ，且肠道微生物群的不同组           代偿期肝硬化患者的随机对照试验评估了皮下注射司
          成会影响 GLP-1 受体激动剂的干预效果 。在 HFD 喂                      美格鲁肽（2.4 mg，每周 1 次）的疗效。虽然患者的主要
                                             [32]
          养的小鼠模型中，利拉鲁肽可调节与脂质代谢相关的肠                            组织学终点（肝纤维化改善）未得到显著改善，但在次要
                                      [33]
          道菌群组成，从而改善血脂异常 。另有研究发现，司                            代谢终点方面，与安慰剂相比，司美格鲁肽治疗48周后
          美格鲁肽能够改善肠道屏障的完整性，改变 db/db 小鼠                        患者的TAG、VLDL水平均显著降低，但TC变化不大 。
                                                                                                           [37]
                                 [34]
          模型的肠道微生物群组成 。微生物的变化与短链脂                             这表明，在伴有严重肝脏疾病的复杂代谢紊乱患者中，
          肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的产生密切相关，           司美格鲁肽虽对 TC 水平无明显影响，但仍能有效改善
          SCFAs具有抗炎和降胆固醇的作用，可通过改善肠道屏                          特定的致动脉粥样硬化性血脂异常。
          障功能、减少肝脏炎症反应，进而缓解 NAFLD，改善体                             利拉鲁肽的临床研究同样显示出降脂潜力。一项
          内脂质代谢紊乱。这一机制的发现，拓展了研究者对                             为期6周的开放标签临床试验结果显示，在接受利拉鲁
          GLP-1受体激动剂降脂作用路径的认知，揭示了肠道微                          肽治疗 4 周后，14 例超重无糖尿病的男性受试者的 TC
          生物群在降脂中的关键作用，为此类药物降脂机制的全                            水平显著下降[从基线（4.8±0.7）mmol/L降至（4.3±0.8）
          面阐释提供了新视角。人类肠道菌群对 GLP-1 受体激                         mmol/L]，TAG 也呈现下降趋势[从基线（1.69±1.00）
          动剂的治疗响应存在明显的个体差异，提示研究者未来                            mmol/L 降至（1.27±0.55）mmol/L]，而 LDL-C、高密度脂
          应着力探索可预测疗效的微生物标志物，以实现对潜在                            蛋白胆固醇等其他脂蛋白则无明显变化 。
                                                                                                [38]
          获益人群治疗策略的精准筛选。                                          上述研究提示，GLP-1受体激动剂具有改善血脂的
          2 GLP-1受体激动剂降脂效果的临床研究                               能力，不同药物的优势可能存在差异：司美格鲁肽会使
              虽然 GLP-1 受体激动剂降脂分子机制多源于基础                       TAG 显著下降，利拉鲁肽则使 TC 显著降低。这些发现
          研究，但大量临床试验已明确证实了其在改善T2DM患                           表明，GLP-1受体激动剂能有效改善多种代谢性疾病患
          者以及超重等其他代谢异常人群血脂谱方面的显著效                             者的致动脉粥样硬化性血脂异常，为该类药物的心血管
          果。本综述将对司美格鲁肽和利拉鲁肽的临床降脂研                             代谢获益提供了重要证据支持。
          究进行重点综述。                                            3 结语
              SUSTAIN 5 是一项为期 30 周的随机、双盲、安慰剂                      GLP-1 受体激动剂作为一类兼具降糖与心血管保
          对照、多中心Ⅲ期临床试验，涉及全球 5 个国家/地区的                         护作用的新型药物，其降脂效应源于多器官、多层次的
          90 个研究中心。该研究纳入的 397 例受试者被随机分                        复杂脂质代谢调控网络，其机制包括直接作用于肝肾
          配到司美格鲁肽 0.5 mg 组（132 例）、司美格鲁肽 1.0 mg               （调控自噬，mTORC1/AMPK、ERK1/2等信号通路，以及
          组（132 例）、安慰剂组（133 例），以评估该药作为基础胰                     RCT、DNL等途径）和脂肪组织（影响脂肪细胞增殖与分


          · 2618 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 20                            中国药房  2025年第36卷第20期
   135   136   137   138   139   140   141   142   143   144