Page 125 - 《中国药房》2025年19期

同抗原或同一抗原的2个不同表位，相较于传统的单克 1.2 BsAbs抗肿瘤药物的结构特征与作用机制
隆抗体，能够应对更复杂的疾病，产生更优的治疗效 BsAbs结构多样，通常可根据有无Fc片段划分为非
[2]
果 。截至 2025 年 5 月，全球范围内已有 14 种 BsAbs 抗 免疫球蛋白 G（IgG）样 BsAbs（不含 Fc 片段）和 IgG 样
肿瘤药物上市，为血液系统恶性肿瘤以及实体瘤患者带 BsAbs（含Fc片段）。非IgG样BsAbs由单链抗体与短肽
来全新的治疗选择。BsAbs在肿瘤治疗中的安全合理应 连接构成，相对分子质量普遍较小，清除速度快，半衰期
[6]
用也成为了目前临床关注的重点。基于此，本文就 短，缺乏 Fc 介导的相关效应功能 。IgG 样 BsAbs 可根
BsAbs在肿瘤治疗中的临床应用及安全性研究进展进行 据是否对称进一步分为对称型和不对称型，其具有Fc介
综述，以期为 BsAbs 抗肿瘤药物的临床合理应用提供 导的相关效应功能和更长的半衰期，但是肿瘤渗透性相
[7]
参考。 对较差，需要重点解决链间交联问题 。
1 BsAbs抗肿瘤药物概述 BsAbs 可通过多种分子机制发挥抗肿瘤作用，包括
但不限于：（1）肿瘤免疫作用——通过结合效应细胞如T
1.1 BsAbs抗肿瘤药物的发展
细胞及靶细胞表面的抗原，将其和肿瘤细胞衔接，从而
20世纪60年代初，美国免疫学家Nisonoff首次提出
杀伤肿瘤细胞（如贝林妥欧单抗）；（2）双免疫检查点阻
[3]
BsAbs 的概念 。1983 年，Milstein 等 通过杂交瘤技术
[4]
断——通过同时靶向 2 个免疫检查点抑制靶点，调节免
成功制备了具有不对称结构的 BsAbs。1985 年，Staerz
疫反应，增强对肿瘤的杀伤作用（如卡度尼利单抗）；（3）
等 首次提出靶向 T 细胞受体和特定靶抗原的 BsAbs。
[5]
双重受体抑制——通过同时结合 2 个受体，从而阻断肿
20 世纪 90 年代，BsAbs 开始进入临床试验，随着细胞与
瘤的生长和扩散（如埃万妥单抗）；（4）同时阻断免疫检
基因工程技术的进步，BsAbs的稳定性与免疫原性得到
查点与 VEGF——解除免疫抑制并改善肿瘤微环境，增
进一步优化。2009年，卡妥索单抗成为全球首个获批的 [2，7]
强免疫细胞对实体瘤的杀伤作用（如依沃西单抗） 。
BsAbs，主要用于治疗恶性腹水，尽管因商业原因卡妥索
2 BsAbs抗肿瘤药物的临床应用
单抗于 2017 年撤市，但仍成功验证了 BsAbs 的临床潜
截至2025年5月，在全球范围内上市的14种BsAbs
力。2014年，贝林妥欧单抗开启了双特异性T细胞衔接
抗肿瘤药物主要针对血液系统恶性肿瘤、肺癌、宫颈癌
器（bispecific T cell engager，BiTE）时代，为后续 BsAbs
和黑色素瘤，其中10种获我国NMPA批准上市（14种已
抗肿瘤药物的快速发展奠定了基础。2020 年后，BsAbs
上市 BsAbs 抗肿瘤药物的基本信息可扫描本文首页二
抗肿瘤药物在中美两国进入了广泛获批阶段，具体
维码，进入“增强出版”页面查看附表 1）。此外，据不完
见图1。 全统计，已有 10 种 BsAbs 抗肿瘤药物进入Ⅲ期临床试
验，靶点涵盖CD20×CD3、BCMA×CD3、PD-1×CTLA-
4等，具体见表1。
2.1 治疗血液系统恶性肿瘤
2.1.1 急性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leuke‐
mia，ALL）是以急性B淋巴细胞白血病（B-acute lympho‐
blastic leukemia，B-ALL）为主的淋巴细胞恶性增殖性疾
病 。贝林妥欧单抗是全球首个获批的BiTE，用于治疗
[8]
成人和儿童复发或难治性（relapsed/refractory，R/R）B-
FDA：食 品 药 品 监 督 管 理 局（Food and Drug Administration）；
[9]
ALL，已成为 ALL 精准治疗的关键策略 。贝林妥欧单
NMPA：国家药品监督管理局（National Medical Products Administra‐
抗可通过与肿瘤细胞表面的 CD19 和正常细胞表面的
tion）；BCMA：B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen）；CD：分化簇
[10]
（cluster of differentiation）；CTLA-4：细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（cyto‐ CD3 结合，以激活 T 细胞来攻击肿瘤细胞 。贝林妥欧
toxic T-lymphocyte antigen 4）；cMET：细胞间质上皮转化因子（cellular- 单抗被批准用于治疗儿童ALL以来，临床应用指征不断
mesenchymal epithelial transition factor）；DLL3：Delta 样配体 3（Delta- 前移 。对于新诊断的ALL患者（尤其是存在费城染色
[11]
like ligand 3）；EGFR：表皮生长因子受体（epidermal growth factor re‐ 体阳性的患者），贝林妥欧单抗联合二代或三代 EGFR
ceptor）；HER：人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor re‐ [12]
抑制剂可显著提升疗效，甚至可以免除移植需求 。此
ceptor）；GPRC5D：G 蛋白偶联受体 C5D（G protein-coupled receptor
外，贝林妥欧单抗可有效提高微小残留病的阴转率，降
class C group 5 member D）；gp100：糖蛋白 100（glycoprotein 100）；PD- [13]
1：程序性死亡受体 1（programmed cell death protein 1）；VEGF：血管内 低复发风险，延长总生存期（overall survival，OS） 。
皮生长因子（vascular endothelial growth factor）。 2.1.2 淋巴瘤
图1 BsAbs抗肿瘤药物（含靶点）在中美两国的获批时 淋巴瘤是BsAbs治疗的主要领域，包括非霍奇金淋
间线图 巴瘤如DLBCL和滤泡性淋巴瘤。莫妥珠单抗是首个获

中国药房 2025年第36卷第19期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 19 · 2467 ·