Page 132 - 《中国药房》2025年18期

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脏腑，尤伤脾肾 。肾为先天之本，“肾主骨生髓”，肾虚 cellular signal-regulated kinase，ERK）/B 细胞淋巴瘤 2 家
则无以化生血液。脾为后天之本，“血化生于脾”，脾虚 族蛋白相关死亡促进因子（B cell lymphoma 2 family
则生化乏源，致气血两虚而发为骨髓抑制。四气理论作 protein associated agonist of cell death，BAD）信号轴促进
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为中医理论体系的核心部分，反映了中药影响人体寒热 HSC的增殖，维持长期造血功能 。Wu等 研究进一步
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变化和阴阳盛衰的过程 。《素问》提出“寒者热之，热者 发现，甲氨蝶呤可通过抑制负调控因子神经前体细胞表
寒之”，为四气用药奠定了理论基础。化疗初期热毒炽 达发育下调蛋白 4 和 Numb 蛋白，阻断赖氨酸 48 连接的
盛，中医可选用寒性或凉性的药物以清热解毒，减轻炎 Numb蛋白多泛素化过程，从而抑制Notch信号的传导，
症反应；化疗后期药毒伤及脏腑，脾肾阳虚，则宜选用温 使化疗药物对HSC增殖的促进作用减弱，导致造血系统
性或热性药材温补脾肾，增强机体阳气。鉴于此，利用 稳态失衡，进而参与CIM。
四气理论指导用药、筛选中药单体，在调节造血微环境、 转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-
促进造血功能恢复等方面显得尤为重要。本文梳理了 β）信号通路是细胞周期的重要调节因子，对红系分化与
四气理论指导下的中药单体对CIM的影响、作用机制及 骨髓稳态调控具有重要作用，参与胚胎发育、免疫应答、
疗效的研究进展，旨在为CIM的治疗提供参考。 纤维化及肿瘤进展等多种生理病理过程，在造血干细胞
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1 CIM的发病机制 中起到负向调控作用 。化疗能够显著激活 TGF-β 信
1.1 直接损伤HSPC 号通路，过度抑制 HSC 增殖和分化，破坏骨髓造血微环
化疗药物直接损伤HSPC是导致骨髓抑制的关键因 境，延缓造血功能恢复，加剧白细胞、血小板减少等骨髓
素之一。常用化疗药物烷化剂和铂类可诱导DNA交联 抑制表现。
及双链断裂，影响HSPC DNA结构的完整性。例如环磷 PI3K/蛋白激酶 B（又称 Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶
酰胺可以直接破坏细胞内DNA分子，影响细胞分化，并 蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）信号通路
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诱导HSPC的衰老和凋亡 。抗代谢药物如甲氨蝶呤、5- 的过度激活可导致HSC分化紊乱或无序增殖，损害造血
氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）等，则可通过干扰嘌呤和 稳态。研究显示，环磷酰胺会增加PI3K/Akt/mTOR信号
嘧啶的生物合成途径，阻止HSPC DNA复制所需的原料 通路活性，破坏辅助性 T 细胞 1/2（T helper cell 1/2，Th1/
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供应 。 Th2）细胞因子平衡并加速肿瘤血管生成，加速 CIM 进
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1.2 破坏骨髓造血微环境 展 。还有研究表明，化疗药物能够导致肿瘤坏死因子
化疗药物不仅破坏造血原料，还可以影响骨髓微环 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素 6（inter‐
境。骨髓微环境包括造血干细胞（hematopoietic stem leukin-6，IL-6）和血管内皮生长因子（vascular endothe‐
cell，HSC）、膜黏附分子、骨髓基质细胞和趋化因子等， lial growth factor，VEGF）等促造血因子表达不足，使白
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这些成分共同维持着造血功能的稳定。其中，HSC通过 细胞生成障碍，诱导CIM 。
调节血液细胞和免疫细胞的产生，在血液系统肿瘤中影 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激
响着疾病进展和化疗耐药；趋化因子则通过调节骨髓中 活因子（signal transducer and activator of transcription，
血管和内皮两种细胞谱系，影响HSC活性 。 STAT）信号通路作为细胞因子调节造血功能的主要传
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1.3 诱导氧化应激反应 导轴，可传递如促红细胞生成素、IL 等外源刺激。化疗
化疗还可通过诱导氧化应激反应加剧骨髓抑制。 药物可通过破坏 JAK/STAT 通路的稳定性，导致造血功
长期或大剂量使用化疗药物会显著提高骨髓内活性氧 能进一步恶化。有研究表明，磷酸化过程缺失的 STAT5
（reactive oxygen species，ROS）水平，使造血细胞氧化损 突变体可以影响转录功能，抑制成体HSC的分化 。同
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伤，导致骨髓造血功能衰竭，骨髓生成白细胞的能力下 时，获得性 JAK/STAT 突变已被证实与多种血液系统恶
降甚至完全丧失；同时，红细胞、血红蛋白和血小板的数 性肿瘤，如骨髓增生性肿瘤等密切相关 。
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量也会不同程度地减少，进而导致贫血、出血等并发 核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通路受化
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症 。研究表明，环磷酰胺通过诱导 HSPC 和髓系抑制 疗药物刺激后激活可显著抑制HSC的功能，加重化疗后
细胞中ROS的产生，使肿瘤小鼠脾细胞中还原谷胱甘肽 的骨髓损伤。PI3K/Akt/NF-κB信号通路的上调，能够导
与氧化谷胱甘肽比率上升，导致化疗后机体造血和免疫 致炎性相关因子 TNF-α、TGF-β 和 γ 干扰素（interferon-
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过程受到抑制 。 γ，IFN-γ）的表达增加 。NF-κB 家族中的关键亚基
1.4 调控信号通路 RelA 蛋白的缺失被证实可导致 HSPC 的自我更新与分
Notch信号通路是维持造血系统稳态与应激造血能 化能力下降，而化疗药物对骨髓细胞的直接损伤可导致
力的关键机制之一。研究表明，Notch 信号通路被激活 RelA 表 达 异 常 ，削 弱 HSPC 的 造 血 能 力 ，导 致 CIM
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后 ，其 可 通 过 调 控 下 游 磷 脂 酰 肌 醇 3- 激 酶（phos‐ 发生 。
phoinositide 3-kinase，PI3K）/胞外信号调节激酶（extra‐ 综上所述，多种信号通路涵盖了 CIM 从上游激活、

· 2342 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 18 中国药房 2025年第36卷第18期