Page 137 - 《中国药房》2025年16期
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[10]
          素联合免疫抑制剂，但存在显著局限性：超过一半的                            膜，进而导致足细胞不可逆损伤 。在细胞免疫调控
                                                                     +
          RNS患儿对糖皮质激素依赖或抵抗，长期使用糖皮质激                          中，CD20 B细胞作为抗原呈递细胞，通过主要组织相容
          素还会引起代谢紊乱、生长发育迟缓等不良反应                    [2，4] 。免  性复合体Ⅱ类分子，将源自足细胞的抗原呈递给CD4 T
                                                                                                           +
          疫抑制剂同样面临疗效与安全性的双重问题：环磷酰胺                           细胞，促进辅助性T细胞17（helper T cell 17，Th17）的细
          虽可降低2年复发率，但对激素抵抗型RNS患儿的缓解                          胞比例升高至正常水平的 1.8 倍。Th17 细胞分泌的 IL-
          率仅为 38.5%，对激素依赖型 RNS 患儿的耐药率超过                      17 能够激活足细胞内 c-maf 诱导的蛋白信号通路，导致
          80%，且大剂量使用环磷酰胺还会引发骨髓抑制和性腺                          与肌动蛋白解聚相关的丝切蛋白磷酸化水平升高 。
                                                                                                          [11]
              [4]
                                                                       +
          损伤 ；他克莫司虽然能快速降低尿蛋白水平，但停药后                          同时，CD20 B 细胞通过分泌 IL-6 抑制调节性 T 细胞
          易复发，且他克莫司的治疗窗狭窄，临床用药难度较                           （regulatory T cell，Treg）的功能，使抗炎细胞因子 IL-10、
          大 [4―6] ；霉酚酸酯不仅缓解效果有限，停药后的复发率也                     转化生长因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）
          超过50%，其长期有效性和安全性也有待验证                 [4，6] 。      的分泌显著减少。随着Treg对Th17细胞负调控作用的
              近年来，随着B细胞在肾小球免疫损伤中的作用逐                         减弱，Th17 细胞过度活化，最终打破促炎与抗炎反应的
          渐被揭示，其表面特异性抗原靶点CD20成为研究热点，                         动态平衡，加剧了足细胞的持续炎性损伤 。此外，活
                                                                                                  [12]
          为 RNS 的免疫靶向治疗提供了新的方向。生物制剂抗                         化的 CD20 B 细胞可诱导补体旁路途径激活，其激活产
                                                                      +
          CD20 单抗的临床应用显著提升了儿童 RNS 的缓解率，                      物 C3a 和 C5a 与足细胞表面特异性受体结合后，会引发
          并减少了传统治疗方案的不良反应               [4，7] 。目前，利妥昔单       细胞内钙流紊乱，并激活核苷酸结合结构域富含亮氨酸
          抗作为国内首个获批的抗 CD20 单抗，已被改善全球肾                        重复序列和含热蛋白结构域受体 3（nucleotide-binding
          脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Out‐        domain  leucine-rich  repeat  and  pyrin  domain-containing
          comes，KDIGO）指南推荐用于激素依赖、激素耐药型儿                      receptor 3，NLRP3）炎症小体。这一过程不仅诱导了局
          童 RNS 的二线治疗 。然而，抗 CD20 单抗在儿童 RNS                   部炎症反应，还通过释放趋化因子吸引单核巨噬细胞浸
                          [3]
          治疗中的应用仍面临许多问题：由于缺乏大规模、多中                           润肾小球，进而加速肾间质纤维化 。最新研究发现，
                                                                                           [13]
          心的长期临床研究数据，其有效性和安全性仍未被充分                                +
                                                             CD20 B 细胞异常分泌的循环渗透性因子（分子量 80～
          验证；同时，高额的治疗费用也限制了其在临床的广泛                           120 kDa），可通过改变肾小球滤过屏障的分子孔径（使
          应用。如何在保证治疗效果的同时兼顾安全性和经济
                                                             滤过屏障孔径从正常的 4～6 nm 扩大至 8～10 nm），直
          性，是抗 CD20 单抗在治疗儿童 RNS 中面临的现实问
                                                             接引发蛋白尿，但是其具体作用靶点和机制仍在探索
          题。为此，本文围绕抗CD20单抗在儿童RNS中的作用                           [14]
                                                             中 。值得关注的是，在炎症微环境中，受损的足细胞
          机制、临床疗效、安全性以及经济性等问题进行了全面
                                                             能够借助 Toll 样受体 3（Toll-like receptor-3，TLR3）和
          综述，以期为儿童RNS的临床治疗提供参考。
                                                             TLR4 以及主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocom‐
          1 CD20在儿童RNS免疫机制中的作用
                                                             patibility complex Ⅱ，MHC Ⅱ）等来激活固有免疫和适
              现有的研究表明，B细胞的异常活化介导了免疫紊                         应性免疫。而CD20 B细胞作为抗原呈递过程中的关键
                                                                              +
          乱和足细胞损伤的病理级联反应。CD20是B细胞表面
                                                             要素，会进一步加剧“足细胞损伤-T 细胞活化-二次攻
                                     +
          特异性标志分子，活化的 CD20  B 细胞可通过体液免
                                                             击”的正反馈循环，使得足细胞免疫损伤的持续性显著
          疫、细胞免疫和固有免疫等多途径作用，导致肾小球滤                               [11]
                                                             增强 。
          过屏障受损和足细胞损伤。在体液免疫层面，活化的
                                                                           +
                                                                 综上，CD20 B 细胞可通过体液免疫损伤足细胞结
              +
          CD20 B细胞可通过分泌促炎细胞因子并产生致病性自
                                                             构、调控细胞免疫失衡、激活固有免疫应答来参与 RNS
          身抗体协同介导肾小球的免疫炎性损伤 。临床研究发
                                            [8]
                                                             的整个病理生理过程（图1）。这一过程中，CD20分子的
          现，在激素依赖型和耐药型 RNS 患儿出现蛋白尿期间，
                                                             特异性表达不仅反映了 B 细胞在 RNS 中的异常活化状
                       +
          外周血中 CD20 B 细胞数量显著增加，其分泌的白细胞
                                                             态，更为疾病的治疗提供了关键靶点。
          介素 4（interleukin-4，IL-4）、IL-6 可通过核因子 κB、丝裂
                                                             2 抗CD20单抗治疗儿童RNS的作用机制
          原活化蛋白激酶等信号通路诱导足细胞裂隙素和足细
                                                                 基于上述病理生理过程，抗 CD20 单抗应运而生。
          胞素降解，导致肾小球滤过屏障电荷选择性丧失 。在
                                                    [9]
                                                             其治疗RNS的作用机制是通过靶向B细胞表面的CD20
          膜 性 肾 病（membranous  nephropathy，MN）亚 型 中 ，
              +
          CD20 B 细胞分化的浆细胞前体细胞可产生抗磷脂酶                         分子，耗竭异常活化的B细胞，进而阻断其分泌IL-4、IL-
          A2 受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗体，该抗        6、肿瘤坏死因子α等促炎细胞因子，减少致病性自身抗
          体与足细胞表面的 PLA2R 结合后，会通过补体经典途                        体生成，并抑制B细胞向T细胞呈递足细胞抗原，最终切
          径激活补体系统，形成膜攻击复合物直接穿透足细胞                            断“足细胞损伤-免疫激活”的正反馈致病循环。根据结
          中国药房  2025年第36卷第16期                                              China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 16    · 2079 ·
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