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积剂量≥1 000 mg、接受 CRRT 治疗、基线 PT＞14 s、基                与出血严重程度并非完全一致，患者的临床表现除了与
          线总胆红素＞21 μmol/L、蛋白 C 水平＞25 mg/dL 以及                 FIB 水平相关外，可能还与自身生理、病理状况相关，中
          腹腔感染等；皮肤和软组织感染以及高基线FIB水平被                           度 FIB 降低也可能发生严重出血表现，同样需要引起
          认为是其保护因素，详见表1。                                      重视。
              在类风湿性关节炎患者中，血小板分布宽度＜                            3.3 药源性低纤维蛋白原血症的危险因素分析
          16.25 fL、甲状旁腺激素＜31.05 pg/mL、低骨密度或重度                     目前，替加环素相关低纤维蛋白原血症的危险因素
          骨质疏松、压痛关节计数≥1和肿胀关节计数＜1是托珠                           研究较为透彻。多中心回顾性研究显示，高龄、低基线
          单抗相关低纤维蛋白原血症的危险因素，详见表1。                             FIB水平、长疗程、高单日剂量及累积剂量、基线PT＞14 s、
              对于蛇毒血凝酶，年龄（老年人和儿童）、长疗程、静                        基线总胆红素＞21 μmol/L、蛋白 C 水平＞25 mg/dL 及
          脉给药、低基线 FIB 水平、高药物总剂量、女性、低白蛋                        腹腔感染等是替加环素相关低纤维蛋白原血症的危险
          白水平和使用白眉蛇毒血凝酶与药源性低纤维蛋白血                             因素  [5，10，16―17] 。然而，有研究认为皮肤及软组织感染是替
                                                                                                   [5]
          症的发生高度相关，详见表1。                                      加环素相关低纤维蛋白原血症的保护因素 ，但该研究
              rt-PA 相关低纤维蛋白原血症的危险因素包括高药                       并未对这一矛盾结果的可能原因进行阐述。替加环素
          物剂量和低基线FIB水平。除此之外，对于IVT患者，高                         的血药浓度与低纤维蛋白原血症具有相关性，给药后6 h
          龄和高基线NIHSS评分同样是其危险因素；心房颤动病                          血药浓度（c1/2 ）≥0.645 mg/L 可能是预测药源性低纤维
                                                                                   [48]
          史会增加患者症状性颅内出血风险，详见表1。                               蛋白原血症的最佳阈值 。肾功能衰竭可能是替加环
          3 讨论                                                素相关低纤维蛋白原血症的另一因素，但目前的研究结
                                                                                       [4]
          3.1 药源性低纤维蛋白原血症的发生机制                                果存在矛盾之处——Zhang 等 认为，肾功能衰竭（无论
              炎症因子白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）能够上              是否需要透析）是替加环素相关低纤维蛋白原血症的危
                                                                                        [16]
          调FIB基因表达，在炎症反应期间，血清FIB水平可超过                         险因素；而 Campany-Herrero 等 未发现两者之间存在
                [42]
          7.0 g/L 。托珠单抗是 IL-6 受体抑制剂，可能通过阻断                    显著相关性。但由于后一项研究样本量较小（仅60例），
                                                                                                     [5]
          IL-6 信号通路抑制 FIB 合成。目前，替加环素对 IL-6 水                  不能排除由此可能产生的结果偏倚。Leng 等 发现，接
          平影响的研究结果存在矛盾——有病例报道发现，使用                            受CRRT治疗而非慢性肾病或血清肌酐升高是替加环素
          替加环素（负荷剂量100 mg，维持剂量50 mg，q12 h）后，                  相关低纤维蛋白原血症的危险因素。但由于CRRT膜对
          患者血清IL-6水平显著降低（但由于该患者同时使用了                          FIB 具有吸附作用，可能给研究结果带来偏倚。药源性
          哌拉西林他唑巴坦，无法排除联合用药对IL-6水平的潜                          低纤维蛋白原血症与肝功能间的相关性同样尚未明确。
                 [43]
          在影响） ；另有研究发现，在肺炎支原体感染模型小鼠                           研究发现，重度肝功能损伤患者使用替加环素可达到更
                                                                                      [49]
          中，未观察到治疗浓度及超治疗浓度的替加环素对IL-6                          高的药动学/药效学目标水平 ，这与低纤维蛋白原血症
                                                                            [48]
          分泌的抑制作用 。因此，替加环素导致低纤维蛋白原                            的发生密切相关 。然而，由于临床对重度肝功能损伤
                        [44]
          血症的分子机制仍需进一步阐明。                                     患者使用肝毒性药物较为谨慎，现有回顾性研究纳入的
          3.2 药源性低纤维蛋白原血症的发生特征分析                              此类患者数量较少，并未发现替加环素相关低纤维蛋白
                                                                                             [12]
              目前针对药源性低纤维蛋白原血症发生特征的研                           原血症与肝功能损伤之间的相关性 。样本量方面的
          究，涉及较多的药物有替加环素、托珠单抗及蛇毒血凝                            局限性可能影响了研究结果的代表性，故有待开展大样
          酶。药源性低纤维蛋白原血症的发生率可能存在种族                             本前瞻性研究来明确两者之间的关系。
          差异，在国内回顾性研究中，接受替加环素治疗的患者                            3.4 药源性低纤维蛋白原血症的干预措施
          低纤维蛋白原血症的发生率为50.5%～95.0%               [4―5，10―11，14] ，  目前关于药源性低纤维蛋白原血症的预防及干预
          但在国外研究中的发生率仅为 5% 和 19.4%              [16，45] 。对于   措施尚未形成相关指南或专家共识。研究证实，FIB 替
          其他四环素类药物，已有6例依拉环素相关低纤维蛋白                            代疗法适用于先天性和获得性低纤维蛋白原血症的预
          原血症的病例报道 。奥马环素安全性较高，长达 30 d                         防和出血治疗 。可用于替代治疗的血液制品包括 FIB
                          [46]
                                                                          [1]
                                              [47]
          的治疗并未引起FIB水平下降或出血事件 。虽同为四                           浓缩物、冷沉淀物和新鲜冰冻血浆。FIB 浓缩物具有标
          环素类药物，制备工艺或化学结构差异可能显著影响奥                            准化的FIB浓度且经过病毒灭活，可实现快速给药并能
          马环素对 FIB 的作用。托珠单抗诱导低纤维蛋白原血                          最大限度地降低病毒传播风险。冷沉淀物中 FIB 的浓
          症的发生率为38.6%～76.5%，在大动脉炎和风湿性关节                       度并未标准化且未经过病毒灭活，输注前需要匹配血
          炎患者中最为常见         [3，6―8] 。临床常用蛇毒血凝酶包括巴              型。在无法获得上述血液制品时，可输注新鲜冰冻血
          曲酶、矛头蝮蛇血凝酶、白眉蛇毒血凝酶、蝰蛇血凝酶及                           浆，但其 FIB 含量较低，大量输注可能增加输血相关并
                                                                                                           [1]
          尖吻蝮蛇血凝酶，其中白眉蛇毒血凝酶发生低纤维蛋白                            发症（如输血相关肺功能损伤、病毒传播）的发生风险 。
          原血症的概率最高，为 4.59%；尖吻蝮蛇血凝酶、矛头蝮                            在使用可能引起低纤维蛋白原血症的药物前，应评
          蛇血凝酶和蝰蛇血凝酶的发生率分别为 0.97%、0.44%                       估患者的基线 FIB 水平及出血风险，对于高风险患者，
                  [40]
                                                       [41]
          和 0.12% ；临床表现主要为手术或伤口部位出血 。                         考虑使用替代药物以避免不良反应的发生，用药期间还
          在药源性低纤维蛋白原血症患者中，血清FIB降低幅度                           应定期监测 FIB 水平。根据意大利成人血液病工作组

          · 1652 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 13                            中国药房  2025年第36卷第13期
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