Page 132 - 《中国药房》2025年12期

1.3 精子DNA断裂 ROS
氧化应激是导致 VC 患者精子 DNA 断裂最主要的 ROS Extracellular
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因素之一 。过量的 ROS 可减弱精子的抗氧化应激能 Cytoplasm
MAPKKK P PI3K HIF-1α
Keap1
力，导致精子 DNA 单链或双链断裂 。临床研究显示， Nrf2
[27]
P Akt HIF-1β
VC 患者精子 DNA 断裂指数（sperm DNA fragmentation MAPKK
Keap1
[28]
index，DFI）升高是氧化应激的最终结果 。氧化应激可 Nrf2 Bad HIF-1α
MAPK HIF-1β
使细胞核 DNA 及 mtDNA 断裂，从而损伤染色质，破坏
HIF-1α
精子 DNA 的完整性，最终造成 VC 患者生育能力下 HIF-1β
MAPK caspase-3 HRE Nucleus
降 。值得注意的是，实验研究显示，激活 Nrf2 信号通 HO-1，NQO1
[28]
Nrf2 NF-κB
ARE
路可抑制氧化应激反应，降低DFI，从而改善VC模型大
TNF-α
[29]
鼠的生殖能力 。 OH IL-1β
O － 2 IL-8
1.4 细胞凋亡
Apoptosis SOD，CAT
VC所诱导的生殖系统氧化应激与细胞凋亡密切相
Bad：Bcl-2相关死亡促进因子；HRE：缺氧反应元件；NF-κB：核因
关。ROS 的过度生成可释放线粒体内的 Cyt-C，后者可
子κB；TNF-α：肿瘤坏死因子α；IL-1β、IL-8：白细胞介素1β、8；PI3K：磷
与 细 胞 质 中 的 凋 亡 蛋 白 酶 激 活 因 子 1（apoptosis 脂酰肌醇3激酶；Akt：蛋白激酶B；Apoptosis：细胞凋亡；CAT：过氧化氢
protease-activating factor-1，Apaf-1）结合，进而触发细胞 酶；MAPKK：促分裂原活化的蛋白激酶激酶；MAPKKK：促分裂原活
化的蛋白激酶激酶激酶；Extracellular：细胞外；Cytoplasm：细胞质；
凋亡 [30―31] 。在VC模型大鼠的睾丸组织中，抗凋亡蛋白B Nucleus：细胞核。
细胞淋巴瘤 2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达明显下 图1 VCI的氧化应激机制及相关信号通路的示意图
调，而促凋亡蛋白 Bcl-2 相关 X 蛋白（Bcl-2 associated X
善 VC 模型大鼠的生精功能，增强其生育能力。黄芪多
protein，Bax）的表达明显上调，胱天蛋白酶3（caspase-3）
糖是中药黄芪的主要活性部位之一，蔡剑等 的研究结
[37]
被激活，从而导致生精细胞凋亡，造成睾丸功能受损和
果显示，黄芪多糖能够通过激活 Nrf2/HO-1 信号通路来
不育 。实验研究表明，p38 MAPK参与了VC致睾丸功 降低 VC 模型大鼠体内的一氧化碳浓度，从而发挥抗氧
[32]
能障碍这一病理过程，使用抑制p38 MAPK活化的抗氧
化应激作用，改善睾丸组织的缺氧状态，恢复睾丸生精
化剂或特异性抑制剂可预防或改善VC诱导的睾丸功能 功能，提高大鼠的生育能力。
[33]
障碍 。此外，VC 致静脉血流异常可能造成睾丸局部 淫羊藿苷是中药淫羊藿的主要有效成分，黄雅平
缺氧，这种缺氧状态可激活睾丸组织中HIF-1α信号的转 等 研究指出，该成分能剂量依赖性地提高 VC 模型大
[38]
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导 ，从而使 ROS 生成增多、肿瘤蛋白 p53 表达上调，最 鼠睾丸组织中 SOD 含量和乳酸脱氢酶同工酶Ⅹ的表达
终导致睾丸组织细胞凋亡加速，影响生殖功能并造成不 水平，降低 MDA 水平，上调 Nrf2、Keap1 和 HO-1 蛋白及
育 。Zhao 等 通过沉默 HIF-1α 编码基因发现，VC 模 mRNA 的表达，有效改善 VC 模型大鼠的生精功能。姜
[35]
[32]
型小鼠睾丸生精细胞凋亡减少、睾丸生精功能显著改 黄素是从中药姜黄中提取出的天然多酚类化合物，
善，提示小鼠生殖功能的改善可能与抑制HIF-1α信号通 Sadraei 等 研究发现，姜黄素能够通过激活 VC 模型大
[39]
路，进而抑制睾丸生精细胞凋亡有关。 鼠体内的Nrf2信号通路来增加过氧化氢酶和SOD等抗
上述研究表明，Nrf2、MAPK、HIF-1α 信号通路与 氧化酶的表达，减少 ROS 的生成，从而抑制氧化应激和
VCI的发生发展密切相关，具体机制见图1。 炎症反应，减少DNA损伤，缓解模型大鼠的生殖功能障
2 中药调控相关信号通路干预氧化应激而改善 碍。人参皂苷 Rg1 是人参的主要药物活性成分之一，
VCI 黄寅虎等 研究表明，人参皂苷 Rg1可显著降低热应激
[40]
2.1 调控Nrf2信号通路的作用机制 模型小鼠睾丸组织中 Nrf2、HO-1 蛋白的表达和血清中
菟丝子黄酮是中药菟丝子发挥药效的活性部位， MDA水平，提高过氧化氢酶和SOD活性，缓解氧化应激
[36]
郭石磊等 的研究显示，经菟丝子黄酮干预后，VC模型 损伤，从而改善模型小鼠的生育能力。金丝桃苷是中药
[41]
大鼠睾丸组织中Nrf2及其下游靶蛋白HO-1的表达水平 菟丝子的主要活性成分，朱妍妍等 研究显示，金丝桃
均明显升高，血清中MDA含量明显下降，SOD表达明显 苷能够抑制氧化应激诱导的精母细胞凋亡，缓解其氧化
上调，说明菟丝子黄酮能够通过激活 Nrf2/HO-1 信号通 损伤，降低 Keap1 蛋白的表达水平，减少 MDA、ROS 的
路来发挥抗氧化应激损伤及抗细胞凋亡的作用，从而改 生成，促进Nrf2的核转位及HO-1的表达，其作用机制可

· 1538 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 12 中国药房 2025年第36卷第12期