Page 125 - 《中国药房》2025年12期

“故肺病者，喘息鼻张……”及“邪在肺……上气喘，汗
出，喘动肩背”等论述相吻合。因此，可将脓毒症肺损伤
[3]
归于“喘证”“暴喘”“喘脱”等中医病症范畴 。
目前，脓毒症肺损伤的治疗主要包括控制感染源、
使用有效抗微生物药物、液体复苏及器官支持治疗等措
[4]
施，虽取得了一定成效，但患者病死率仍高达40% 。此
外，其高昂的治疗费用也给患者及社会医疗体系造成了
沉重的经济负担。因此，深入研究脓毒症肺损伤的病理
机制及具体作用通路、开发更有效的治疗药物，对于改善
患者预后、减轻医疗卫生压力具有重要意义。
核 转 录 因 子 红 系 2 相 关 因 子 2（nuclear factor-
erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通路可参与多种细
图1 Nrf2信号通路的作用机制
胞生理病理活动，因具有显著的抗炎、抗氧化应激等活
性，现已成为脓毒症及其并发症治疗领域的研究热点之 用而有效抑制氧化应激及炎症反应，从而发挥对脓毒症
[11]
[5]
一 。研究表明，中药可通过调控 Nrf2 信号通路来发挥 肺损伤的改善作用 。以 Nrf2/ARE 通路为例，当 Nrf2
抗炎、抗氧化应激等作用，从而减轻脓毒症肺损伤 。基 进入细胞核后，与小 Maf 蛋白形成异二聚体；该复合物
[6]
于此，本文对近 10 年内中药调控 Nrf2 信号通路改善脓 与ARE结合，激活抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶编码基因的表
[12]
毒症肺损伤的相关研究进行综述，以期为该病的临床治 达，最终减轻肺组织的氧化应激损伤 。又以磷脂酰肌
疗及药物研发提供参考。 醇 3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B
1 Nrf2信号通路概述及其作用机制 （protein kinase B，又名Akt）/Nrf2信号通路为例，当机体
Nrf2信号通路属碱性亮氨酸拉链转录因子家族，是 处于氧化应激状态时，PI3K 被激活后可将磷脂酰肌醇
[7]
机体维持氧化还原平衡、调控炎症反应的关键通路 。 4，5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸，从而激活
在正常状态下，Nrf2 与 Kelch 样 ECH 关联蛋白 1（Kelch- Akt，激活后的Akt可促使Nrf2发生磷酸化，以此来抑制
like ECH-associated protein 1，Keap1）结合，使 Nrf2 处于 细胞凋亡、调节细胞代谢、增强Nrf2活性，最终发挥对肺
被抑制的状态，并通过泛素化途径降解；当细胞受到细 损伤的改善作用 。再以促分裂原活化的蛋白激酶
[13]
菌或外源性有毒物质刺激时，Keap1 的半胱氨酸残基会 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）/Nrf2 通 路 为
被修饰，从而使与之耦联的Nrf2被释放并转移至细胞核 例，在氧化应激条件下，MAPK 家族的胞外信号调节激
内，与小肌肉腱膜纤维肉瘤蛋白（简称“小Maf蛋白”）结
酶 1/2（extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2）、
合形成二聚体，这一二聚体可结合抗氧化响应元件（an‐
p38 MAPK和c-Jun氨基端激酶亚群将被激活，这些激酶
tioxidant response element，ARE）位于细胞核内的 DNA，
可通过磷酸化作用而使Nrf2活化，从而参与调控肺部炎
进而启动一系列抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶{如血红素加
症和氧化应激反应，减轻组织损伤；同时，该通路还能与
氧酶 1（heme oxygenase-1，HO-1）、超氧化物歧化酶（su‐
其他 Nrf2 激活途径相互协同，共同改善脓毒症肺损
peroxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（gluta‐
[14]
伤 。 最 后 以 Nrf2/核 因 子 κB（nuclear factor- κB，NF-
thione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽 S-转移酶（gluta‐
κB）通路为例，在正常状态下，细胞内的NF-κB与NF-κB
thione S-transferases，GSTs）、NAD（P）H 醌氧化还原酶 1
抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）处于结合状态；当受
[NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，NQO1]等}编码基
到刺激后，IκB会发生磷酸化降解，使NF-κB移位至细胞
因的转录，上述蛋白和酶活化后可进一步清除细胞内过
核以调控促炎因子等的表达，而Nrf2则可通过调控NF-
量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）、亲电试剂等
有害物质，从而减少细胞的氧化损伤、维持细胞内的氧 κB 活性来维持炎症反应的动态平衡，从而防止肺组织
[15]
[8]
化还原平衡，在细胞防御保护机制中具有关键作用 。 受到过度损伤 。上述下游通路并非独立工作，而是相
Nrf2信号通路的作用机制见图1。 互交织、彼此影响，如PI3K/Akt信号通路和Nrf2/ARE信
2 Nrf2信号通路在脓毒症肺损伤中的作用 号通路紧密协作，可增强Nrf2的活性，促使其与ARE结
对于脓毒症所引发的肺损伤，其发病机制十分复 合，强化抗氧化基因的表达；MAPK/Nrf2 信号通路与其
杂，关键因素包括氧化应激和炎症反应失衡 [9―10] 。研究 他通路相互配合，可推动 Nrf2 的磷酸化，使其进入细胞
指出，Nrf2信号通路的激活在脓毒症肺损伤的防护过程 核启动相关基因的转录；同时，激活的 Nrf2 亦可通过
中具有关键作用，该信号通路可通过与下游通路协同作 Nrf2/NF-κB信号通路来调控炎症，而炎症和氧化应激又

中国药房 2025年第36卷第12期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 12 · 1531 ·