Page 12 - 《中国药房》2025年11期
P. 12

肾功能不全[肌酐清除率（creatinine clearance，CLcr）＜             氮、尿蛋白或血肌酐，并定期复查，特别是对于存在潜在
          30 mL/min]患者的相关数据，该类患者应谨慎使用阿培                       进一步肾功能损伤风险因素的患者。
          利司。                                                     目前，PAMi 不良反应数据多来源于上市前临床研
              基于INAVO120和GO39374研究，与肾功能正常患                    究，但由于临床患者的复杂性，该类药物应用于临床后，
          者（185 例）相比，伊那利塞在轻度肾功能不全患者（124                       需进一步开展关于安全性的真实世界研究。
          例）中的暴露量无显著差异（AUC、cmax和 cmin的 GMR 分                      临
                                                                  临床问题床问题77：：血糖异常血糖异常是是PIPI33KK抑制剂较为常见的不抑制剂较为常见的不
          别为 1.10、1.11、1.11，90%CI 分别为 1.05～1.16、1.06～         良反应，，用药期间如何进行血糖管理用药期间如何进行血糖管理？？
                                                              良反应
          1.17、1.03～1.18）；中度肾功能不全患者服用伊那利塞的                        推荐意见：无基础疾病的人群，建议在药物治疗前
          AUC 较正常患者高 73%；此外，针对重度肾功能不全患                        后监测血糖水平，监测指标、周期及频率详见表 4；对于
          者（CLcr＜30 mL/min）的研究正在进行中（研究方案编                     有糖尿病病史、糖耐量异常的高危患者，建议提前控制
          号为GP44944）   [11 ，33] 。                             血糖，并根据临床情况优化降糖药物，若患者血糖控制
              基于CAPItello-291和D3614C00007等研究，与肾功              不佳，建议应尽早请内分泌专科医师会诊，给予相应处
          能正常患者（424 例）相比，卡匹色替在轻度（267 例）、中                     理措施。对于 PAMi 相关的高血糖，降糖药物可首选二
          度（85 例）肾功能不全患者中的 AUCss （剂量标准化比值                     甲双胍，另外SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类（thiazolidine-
          分 别 为 1.01、1.16，90%CI 分 别 为 0.97～1.06、1.08～         dione，TZDs）降糖药、胰高血糖素样肽 1（glucagon-like
          1.24）、cmax （剂量标准化比值分别为 1.01、1.16，90%CI 分            peptide-1，GLP-1）类似物用于治疗 PAMi 相关高血糖也
          别为0.97～1.05、1.09～1.23）均无显著差异        [9 ，34] 。       有效，必要时可使用胰岛素控制血糖（证据级别 A，强
          2.3 不良反应评估                                          推荐）。
              药品不良反应评估通常包括识别判断、处置措施、                              PI3K 抑 制 剂 影 响 血 糖 的 发 生 概 率 高 于 其 他 类
          风险防范等。首先，应充分理解PI3K/Akt/mTOR信号通                      PAMi。关于 PI3K 抑制剂阿培利司的 SOLAR-1 研究显
          路的正常生理功能，从而准确识别 PAMi 使用过程中可                         示，患者高血糖发生率为65％，3级或4级高血糖的发生
          能发生的不良反应；其次，针对已经发生的不良反应，临床                          率分别为 32.7％和 3.9% 。另外一项来自美国的单中
                                                                                  [58]
          应及时采取合理有效的解救措施，必要时进行多学科联                            心回顾性研究报道了阿培利司相关高血糖症发生及治
          合会诊。PAMi的常见不良反应的临床特征及处理措施见                          疗情况，结果显示，阿培利司相关高血糖症发生的中位
          表4，药品安全性常规监测指标和监测周期                 [50―57] 见表5。    时间为服药后16 d，所有级别的高血糖发生率为61.5%，

                                                                                   [59]
              临床床问题问题66：：临床治疗过程中需要重点关注的临床治疗过程中需要重点关注的PAMiPAMi
              临                                               3级为22.7%，4级为6.5% 。一项有关伊那利塞的Ⅲ期
          特征性不良反应是什么                                          临床试验显示，患者高血糖发生率为 58.6%，3 级或 4 级
          特征性不良反应是什么？？
              临床研究中，PI3K抑制剂阿培利司相关的常见不良                        高血糖发生率分别为 5.6% 和 0；在体重指数（body mass
          反应包括血糖升高、血肌酐升高、腹泻、皮疹、淋巴细胞                           index，BMI）≥30.0 kg/m 的患者中，高血糖发生率为
                                                                                   2
                                                                                      2
          计数下降等。其中，血糖升高最为常见，通常发生于用                            65.5%，而在 BMI＜30.0 kg/m 的患者中，高血糖发生率
          药后 1～2 个月内，可通过血糖管理措施予以控制；当阿                         为56.8% 。
                                                                     [38]
          培利司剂量降至200 mg时，可以很大程度减少高血糖的                             Akt抑制剂卡匹色替和mTOR抑制剂依维莫司致高
          发生，且通常停药后，患者的高血糖是可逆的。伊那利                            血糖的发生率相对较低。在CAPItello-291研究中，使用
          塞的主要不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、                            卡匹色替患者的高血糖发生率为2%，且≥3级的高血糖
                                                                      [60]
          高血糖、口腔炎，其中高血糖和口腔炎发生率略高，但通                           较为罕见 。一项Meta分析结果显示，依维莫司导致血
          过支持治疗和剂量调整均可管理。                                     糖升高不良反应的发生率与原发肿瘤类型相关，在肾细
              Akt 抑制剂卡匹色替的不良反应为腹泻、皮疹、恶                        胞 癌 患 者 中 发 生 率 最 高（27.2%，95%CI 为 22.2%～
          心、疲劳和呕吐。其中，腹泻是最常见的，通常发生在治                           32.8%），而在乳腺癌患者中发生率最低（3.3%，95%CI为
                                                                         [61]
          疗早期，患者首次出现腹泻的中位时间是 8 d，通常为                          1.3%～8.2%） 。
          1～2级，只有约一半的腹泻患者需要止泻治疗。遂建议                           2.4 相互作用评估
          尽量避免空腹服用卡匹色替，同时进行饮食调整，避免                                PAMi相互作用评估的重点是分析药物与其他药物
          摄入辛辣刺激的食物和饮料；如上述方式不能缓解，可                            或食物发生不良相互作用的风险，并给出相应的用药调
          进行止泻治疗。                                             整建议。
              mTOR 抑制剂依维莫司常见的不良反应包括口腔                         2.4.1 阿培利司
          黏膜炎、感染、皮疹、乏力、腹泻和食欲下降。口腔黏膜                               阿培利司在人体内主要经细胞色素 P450 3A4 酶
          炎是该药治疗过程中需特别关注的不良反应；除此之                            （cytochrome  P450  3A4，CYP3A4）代 谢 ，卡 马 西 平 等
          外，还需定期监测肾功能和糖脂代谢相关指标。建议临                            CYP3A4 强诱导剂可使阿培利司的体内代谢加快，血药
          床在开始依维莫司治疗前监测患者肾功能，包括血尿素                            浓度降低，进而减弱其药效学活性和临床疗效；反之，克


          · 1294 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 11                            中国药房  2025年第36卷第11期
   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16   17