Page 124 - 《中国药房》2025年4期
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2.4 DORAs对抑郁症的影响                                    健康志愿者每天口服5～90 mg JNJ-61393215，持续7 d，
              目前对DORAs抗抑郁作用的研究较少。最早的一                         两组志愿者都没有出现不良反应，且耐受性良好 。随
                                                                                                        [30]
          项关于 Almorexant（DORAs）干预不可预测的慢性轻度                    后，在一项 CO2诱发男性健康志愿者的恐慌试验中发
          应激（chronic unpredictable mild stress，UCMS）模型小鼠      现，JNJ-61393215 显著减轻了志愿者的恐惧症状，并降
                                                                                                     [20]
          的研究发现，给药 28 d 后，悬尾实验中的小鼠不动性显                        低了反映主观恐惧变化的恐慌症状量表总分 。研究
                                                [24]
          著降低，证明了 Almorexant 具有抗抑郁作用 。随后的                     者在对 SORA1s 结构的不断研究中还发现了一种新型
          一项实验中，研究者阻断了UCMS模型小鼠的食欲素受                           的 SORA1s——JH112，其能够穿过血脑屏障，并且对
          体，让小鼠接受9周的UCMS诱导，从第3周开始每天灌                          OX1R 具有优异的选择性，被认为可能是治疗与 OX1R
          胃氟西汀（20 mg/kg）或Almorexant（100 mg/kg），结果表            有关抑郁症的候选药物 。在一项随机双盲对照临床
                                                                                   [31]
          明，Almorexant通过阻断食欲素系统产生较强的抗抑郁                       试验中发现，ACT-539313（SORA1s）抑制了焦虑和恐慌
                [25]
                          [15]
          样作用 。HAN等 通过文献分析发现，在其他精神类                           患者在诱导初期的皮质醇水平的升高，并呈现出主观焦
                                                                              [32]
          疾病的动物研究中，DORAs 在治疗睡眠障碍方面具有                          虑分数下降的趋势 。另外，CVN766 作为一种口服有
          显著功效。目前睡眠障碍已被证实为抑郁症发病的危                             效的选择性极高的 SORA1s，具有良好的脑通透性和靶
                     [26]
          险因素之一 ，因此更多学者建议从 DORAs 治疗失眠                         标作用，目前正在进行精神分裂症和相关精神疾病的临
                                                                        [33]
          的角度，研究其治疗抑郁症的潜在机制。总体而言，                             床试验研究 。由此可见，SORA1s相关药物在焦虑、恐
          DORAs仍需从动物实验的研究中获取改善抑郁症的可                           慌、抑郁类精神疾病的治疗中具有一定的潜力。
          靠依据。                                                4.2 SORA2s相关药物对抑郁症的影响
          3 抑郁症患者食欲素表达水平的临床研究                                     在 SORA2s 中，临床研究进展较快的是塞托雷生
              在抑郁症患者血浆中，食欲素的表达水平并不一                          （JNJ-42847922）。2019 年的一项关于塞托雷生（JNJ-
          致。国内一项关于外周食欲素 A 或食欲素 B 水平与童                         42847922/MIN-202）对 MDD 患者抑郁和睡眠改善作用
          年创伤抑郁症关联的研究发现，有童年创伤和无童年创                            的研究中发现，使用塞托雷生治疗 10 d 后，核心抑郁症
          伤的重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）患者            状显著改善；塞托雷生的抗抑郁效果在持续治疗28 d后
          血浆食欲素B水平均显著高于健康对照人群（P＜0.05），                        得以维持，在睡眠图没有明显变化的情况下，塞托雷生
                                                                                     [34]
          而二者的食欲素 A 水平比较差异无统计学意义（P＞                           会影响抑郁症的核心症状 。2021 年，MDD3001 Ⅲ期
               [27]
          0.05） 。一项临床试验中，研究人员将 83 名志愿者分                       临床试验又详细描述了塞托雷生作为辅助治疗在MDD
          为两组（抑郁症组 41 例，正常对照组 42 例），结果发现，                     患者中的疗效和安全性：使用20 mg塞托雷生的抑郁症
          抑郁症组患者的血浆食欲素 B 水平显著低于正常对照                           患者的抑郁症状较安慰剂组明显减轻，且治疗后没有出
                                                                        [35]
          组，随着抑郁症组患者症状的改善，食欲素 B 水平明显                          现不良反应 。一项荟萃分析的结果表明，在现有的抗
          升高 。一项针对青少年的临床调查报告发现，与健康                            抑郁治疗中加入 SORA2s，可能会产生直接的抗抑郁疗
              [3]
          对照人群相比，患有焦虑症的青少年的血浆食欲素A水                            效，还可能通过改善睡眠症状产生间接的抗抑郁效
                [28]
          平更高 。一项关于情绪障碍患者血浆食欲素A水平的                            果 ，这进一步为抑郁症治疗提供了更多的研究方向。
                                                                [36]
          研究发现，MDD 组患者的血浆食欲素 A 水平显著高于                         目前针对抑郁症的治疗，除了塞托雷生，已经在抑郁样
          健康对照组；进一步分析发现，在 MDD 组中，自杀意念                         模型大鼠实验中发现，TCS-OX2-29 对大鼠抑郁样行为
          较高患者的血浆食欲素 A 水平高于自杀意念较低的患                           有良好的改善效果 ，但是相关临床试验还未开展。未
                                                                              [37]
            [29]
          者 。这提示，在预防抑郁症患者的自杀行为方面可重                            来需开展相关研究探索TCS-OX2-29在人类抑郁症治疗
          点考虑抑郁症患者血浆食欲素 A 水平与自杀意念的变                           中的潜力和安全性，以及 SORA2s 药物的作用机制、疗
          化。综上，食欲素A或食欲素B在抑郁症患者血浆中的                            效和安全性，为抑郁症患者提供更多的治疗选择。
          异常表达已被证实，但血浆水平变化在既往研究中存在                            4.3 DORAs相关药物对抑郁症的影响
                          [16]
          表达不一致的情况 ，推测可能是由于食欲素在抑郁症                                目前，被美国 FDA 批准的 DORAs 有 3 个，包括 Su‐
          患者血浆中存在不同的调控机制。                                     vorexant、Lemborexant、Daridorexant 。Suvorexant 已在
                                                                                            [38]
          4 食欲素及其受体相关药物对抑郁症影响的临床                              2014年获批上市，但是其对睡眠的改善作用和相关剂量
          研究                                                  的前期临床试验的Ⅲ期临床数据显示，推荐剂量的 Su‐
              目前，食欲素受体相关药物的研发取得了较大进                           vorexant在滥用可能、跌倒、驾驶障碍、复杂睡眠行为、抑
          展，部分药物现已上市，但外源性食欲素的临床试验相                            郁/自杀恶化方面的发生率与安慰剂比较差异均无统计
          对较少，食欲素B的相关研究还未开展。                                  学意义 ，后续研究可在其他剂量水平中探索Suvorexant
                                                                    [39]
          4.1 SORA1s相关药物对抑郁症的影响                               治疗抑郁症的潜力。一项随机双盲对照临床试验发现，
              将JNJ-61393215（SORA1s）用于潜在治疗情绪和焦                 通过使用 Suvorexant 阻断 OX1R 和 OX2R，可以减少预
                                                                              [40]
          虑症的首次临床试验已在 2019 年开始，试验中 64 名健                      期焦虑的客观指标 。一项随机、开放标签研究调查了
          康志愿者单次口服 1～90 mg JNJ-61393215，另外 32 名               MDD 且伴有失眠症状患者服用 Suvorexant 或艾司西酞


          · 498 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 4                               中国药房  2025年第36卷第4期
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