Page 128 - 《中国药房》2025年4期
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          inhibitors，AIs）等 。其中，GnRHa在延缓青春期生长方                     AIs 是芳香化酶的靶向抑制药物，能通过抑制芳香
          面显示出一定的效果，但其会中断正常青春期进程，可                            化酶的活性，有效降低雌激素水平。相较于第一代和第
          能会给患儿带来新的心理负担。与GnRHa不同，AIs可                         二代非甾体类AIs，第三代AIs对芳香化酶的抑制作用具
          通过延迟骨骼成熟来延长患儿的生长期，让患儿获得更                            有高度特异性，且该抑制过程是可逆的，相对于第一代
                                                                                        [17]
          多的生长时间，从而增加FAH。已有研究表明，AIs在促                         和第二代 AIs 的安全性也更高 。第三代 AIs 主要包括
          进儿童身高增长方面可能比GnRHa更为有效，且不会影                          来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，3种药物均能显著抑制芳
          响青春期的正常发育，有效避免了因GnRHa治疗引起的                          香化酶的活性，抑制率均超过95%，其中，来曲唑的抑制
                                                                                     [18]
          青春期进程受阻及相关心理问题，这使得 AIs 可能成为                         率高达 99%，疗效最为突出 。早在 20 世纪 90 年代，第
          替代 GnRHa 改善 SS 儿童预期成年终身高（predicted                  三代 AIs 获得美国 FDA 的批准用于雌激素依赖性乳腺
                                    [5]
          adult height，PAH）的手段之一 。然而，AIs 治疗也可能                癌的一线治疗 。近年来研究发现，AIs 除在乳腺癌的
                                                                          [19]
          伴随着一些不良反应，如高雄激素血症、骨骼发育以及                            治疗中具有重要作用外，还具有显著延缓骨骺闭合的潜
                                                                                               [20]
          精神认知异常等。本文综述了AIs药物来曲唑和阿那曲                           力，这为儿童SS的治疗提供了新的机遇 。
          唑改善儿童 SS 有效性和安全性的研究进展，以期为儿                              阿那曲唑和来曲唑是具有相似效力和特征的非甾
          童SS的临床治疗提供参考。                                       体类 AIs，二者的作用机制都是通过非共价键的方式与
          1 儿童身高生长的影响因素                                       芳香化酶的血红素部分结合，使芳香化酶的活性位饱
              儿童期的身高生长是一个复杂的过程，遗传、围产                          和，对芳香化酶的活性产生可逆性、竞争性抑制作用，从
          期因素、生活方式、营养和居住地环境等都可能影响儿                            而阻断雄激素向雌激素的转化，使骨组织周围雌激素浓
          童的生长发育，并且儿童在胎儿期、新生儿期、婴儿期、                           度下降，进而延缓骨骺闭合，为 SS 儿童争取到改善其
          幼儿期、学龄前期、学龄期及青春期各阶段都有独特的                            FAH的机会    [21―23] 。研究表明，使用AIs后，患儿体内雄激
          生长模式，不同阶段的影响因素也各有不同                  [4，8] 。生长激     素水平较前升高，高水平的雄激素会直接作用于生长
          素（growth hormone，GH）-胰岛素样生长因子 1（insulin-            板，进而产生促线性生长效应，且不抑制男性的第二性
                                                                                                 [24]
          like growth factor 1，IGF-1）轴是调节儿童期身高线性生             征发育，保留了青春期生长发育的完整性 。
                                   [9]
          长最重要的内分泌调节机制 。脑垂体分泌 GH 后，GH                         3 AIs治疗儿童SS的临床应用
          可通过刺激 IGF-I 分泌来启动和维持生长过程——GH                        3.1 AIs治疗儿童SS的有效性
          可通过促进静止的软骨细胞进入增殖状态，并刺激IGF-I                         3.1.1 用于大骨龄SS患儿的治疗
          分泌；IGF-I再以旁分泌/自分泌方式增加软骨生成，促进                            AIs的出现为大骨龄、GHD及特发性身材矮小（idio‐
          软骨重塑成新骨，从而使身高增长               [10―11] 。因此，GH疗法      pathic short stature，ISS）等SS儿童提供了新的治疗方案
          可作为一种促进身高增长的治疗方法。                                   选择  [20，25] 。一项有关来曲唑联用rhGH对比单用rhGH治
              此外，研究发现，除了GH和IGF-I，雌激素也是骨骼                      疗 10～14 岁大骨龄青春期 SS 男童的研究发现，联合治
          生长和维持的重要内分泌调节剂               [4，12] 。在因雌激素受体        疗组 108 例患儿[来曲唑 2.5 mg/d，口服+rhGH 0.15～0.2
          α 缺陷而导致芳香化酶或雌激素抵抗不良的病例报告                            IU/（kg·d）皮下注射]在平均治疗（20.25±4.56）个月后的
          中，雌激素在骨骼成熟、骨骼生长板闭合和身高增长停                            平均身高为（168.9±5.8）cm，骨龄为（15.0±1.0）岁，PAH
                                 [13]
          止中的关键作用也被证实 。雌激素对骨骼的影响是                             为（171.0±4.0）cm，PAH 较治疗前改善了（7.8±3.6）cm，
          多方面的：雌激素可以直接作用于骺板，促进骺板衰老，                           骨龄身高标准差分值（height standard deviation score，
                                                     [10]
          从而抑制软骨细胞的增殖，并最终导致骨骺融合 ；低                            HtSDSBA；一种评估儿童生长发育状况的指标，结合了骨
          浓度的雌激素会刺激 IGF-1 分泌，而 IGF-1 可通过促进                    龄和身高两个因素，可用于衡量儿童的身高相对于其骨
          成骨细胞和软骨细胞的增殖分化，对骺板的活动产生影                            龄所对应的标准身高位置）较治疗前改善了（1.19±
          响，从而间接调节线性生长；然而，高浓度的雌激素则会                           0.47）个标准差（standard deviation，SD）。单用 rhGH 组
          减少IGF-1的产生     [4，14] 。                             43 例患儿平均治疗（19.98±7.53）个月后的平均身高为
          2 AIs改善儿童SS的作用机制                                   （165.1±5.0）cm，骨龄为（15.7±1.2）岁，PAH 为（167.5±
              目 前 已 知 ，芳 香 化 酶 作 为 细 胞 色 素 P450（cyto‐         5.8）cm，PAH 较治疗前改善了（3.8±2.9）cm，HtSDSBA较
          chrome P450，CYP）酶系中的关键成员，参与了雌激素的                    治疗前改善了（0.83±0.41）个 SD。此外，与单用 rhGH
          生物合成，它可以将雄烯二酮转化为雌酮（E1），将睾酮                          相比，联合治疗组患儿的骨龄差值/实际年龄差值、
          转化为雌二醇（E2），还可以将 16-α-羟基睾酮转化为雌                       HtSDSBA的差值以及 PAH 的差值比较，均有显著性差异
                                                                                [17]
          三醇  [15―16] 。                                      （P＜0.05或P＜0.01） 。该研究提示，来曲唑联用rhGH

          · 502 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 4                               中国药房  2025年第36卷第4期
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