Page 123 - 《中国药房》2025年4期

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马突触的形成和修复，从而缓解抑郁症状 。食欲素还 善雄激素剥夺大鼠的抑郁样行为 ，推测可能是受注射
可通过调节中脑边缘的多巴胺能通路来缓解抑郁症 剂量和频次的影响，所以未取得与前人研究一致的结
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状 。 有 研 究 证 实 ，向 腹 侧 被 盖 区（ventral tegmental 果。一项关于创伤后应激障碍大鼠脑室注射食欲素 A
area，VTA）内微量注射食欲素 A，可明显改善抑郁样行 的实验发现，外源性食欲素A可减轻创伤后应激障碍大
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为 ，这为VTA 中食欲素的神经元参与抑郁症发病机制 鼠的抑郁及焦虑样行为，并部分升高 mPFC 中 OX1R 水
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提供了直接证据，其中OX1R发挥了重要作用。中缝背 平。Ito 等 研究了食欲素 A 对应激诱导的抑郁模型小
核（nucleus raphes dorsalis，DRN）中 5-羟色胺能神经元 鼠强迫游泳试验（forced swimming test，FST）的影响，结
的缺乏与抑郁症发病密切相关，并且 DRN 是接收食欲 果发现，静脉注射食欲素A（每只140 pmol）4 d后FST中
素输入的重要大脑区域，食欲素会刺激 DRN 的 5-羟色 小鼠的静止时间显著减少，同时还发现食欲素A可通过
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胺能神经元 ，敲除两种食欲素受体可逆转这一效应 。 增强齿状回细胞的增殖来诱导抗抑郁作用。综上，食欲
与之不同的是，食欲素能调节杏仁核（amygdala，AMG） 素A通过不同的注射方式和剂量，在多种抑郁症模型中
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神经元的抑制和兴奋作用 ；杏仁核接收来自下丘脑外 表现出不同的抗抑郁作用，而目前针对外源性食欲素B
侧的食欲素纤维，并表达OX1R，而食欲素A又通过调节 对抑郁症作用的研究较少。未来通过引入外源性食欲素
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AMG 中枢神经元的自发放电活动参与焦虑样行为 。 A可能会成为治疗抑郁症等神经精神疾病的一种新策略。
食欲素的两种受体在蓝斑核（locus coeruleus，LC）中的 2.2 选择性食欲素受体1拮抗剂对抑郁症的影响
表达并不一致——相对于 OX2R，OX1R 的表达更高 ， 与双重食欲素受体拮抗剂（dual orexin receptor an‐
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其中OX1R可通过调节LC去甲肾上腺素能神经元来改 tagonists，DORAs）不同，选择性食欲素受体1拮抗剂（se‐
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善抑郁样行为 。另外，还有研究发现，抑郁症患者的 lective orexin receptor 1 antagonists，SORA1s）在治疗焦
虑和抑郁等情绪障碍方面具有巨大潜力 。在一项小鼠
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食欲素神经元在下丘脑室旁核（hypothalamic paraven‐
实验中，使用压力替代模型（一个关于焦虑和抑郁的自
tricular nucleus，PVN）、终纹床核环路（bed nucleus of
然模型）小鼠，将 SB674042（SORA1s）注射到小鼠双侧
stria terminalis，BNST）、内侧前额叶皮质（medial prefron‐
基底外侧AMG中，结果显示，SB674042可使先前“留下
tal cortex，mPFC）、伏隔核（nucleus accumbens，NAc）、丘
来”的小鼠逃跑行为增加，这说明 SORA1s 能够改善小
脑旁氏核（thalamic paraventricular nucleus，PVT）以及外
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鼠的焦虑和抑郁样行为 。另外，Salvadore 等 使用大
侧下丘脑（lateral hypothalamus，LH）中都会呈现异常变
鼠恐慌焦虑 CO2模型评估了 JNJ-61393215（SORA1s）的
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化 。抑郁情绪调控相关脑区环路与食欲素及其受体
潜在抗焦虑作用，以吸入 CO2来诱发大鼠产生恐慌，结
的分布情况见图1 。
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果显示，在模型大鼠中，JNJ-61393215减弱CO2诱导的恐
BLA环路
Hypocretin传递路线 慌样行为呈现出剂量依赖性，但不会改变基线运动或自
OX1R
OX2R 主活动，并且对自发睡眠的影响很小。基于以上研究，
OX1R&OX2R
从动物行为角度证实了 SORA1s 对焦虑和抑郁等情绪
mPFC 具有改善作用。
HIPP 2.3 SORA2s对抑郁症的影响
PVT DRN [21]
LC Wang等 开展的一项随机盲法对照动物实验中，在
PVN
NAc
LH 慢性社交挫败应激模型小鼠外侧缰核内注射一种
BNST VTA
SORA2s——TCS-OX2-29后，发现小鼠减少了社会接触
AMG
实验中的社会回避行为以及 FST 和悬尾实验中的不动
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时间。而在此之前，Staton 等 在一项非随机分组对照
BLA：基底外侧杏仁核。
图1 抑郁情绪调控相关脑区环路与食欲素及其受体的 实验中，给应激替代模型小鼠侧脑室注射 MK-1064
分布 （SORA2s），可降低先前“逃跑”小鼠的逃离倾向，增加社
会接触实验中的社会回避行为。另外在焦虑样大鼠模
2 食欲素及其受体相关药物对抑郁症影响的动物 型中进行定量实时聚合酶链式反应和免疫荧光检测可
实验研究 以观察到OX2R在NAc壳神经元中表达、分布，OX2R的
2.1 外源性食欲素对抑郁症的影响 激活过程模仿了食欲素 A 的抗焦虑样作用过程，而
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Stanquini等 向抑郁模型大鼠腹内侧前额叶皮质注 SORA2s 对正常大鼠的焦虑样行为没有明显影响，但可
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射食欲素A可产生类似抗抑郁的效果，推测抗抑郁机制 逆转急性束缚应激 。综上，SORA2s可通过调节OX2R
可能与 OX1R 和高亲和力神经营养因子受体有关。一 在脑区的活动，参与抑郁样行为的调节；其机制与
项关于外源性食欲素 A 对雄激素剥夺大鼠抑郁行为影 SORA1s 相似，均为通过影响焦虑和抑郁相关的神经回
响的研究发现，皮下注射 5 nmol/kg 食欲素 A，并不能改 路，展现出潜在的治疗作用。

中国药房 2025年第36卷第4期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 4 · 497 ·