Page 112 - 《中国药房》2025年3期
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保存时需使用密封性好且避光的容器，并于药液配制完                            cerol sodium salt，DPPG）、线性 PEG 磷脂二硬脂酰磷脂
                                                                                              [8]
          成的1 h内使用。研究显示，在低氯离子浓度的环境中，                          酰乙醇胺和胆固醇，粒径约为 110 nm 。其体内作用过
          顺铂可与阴性磷脂发生相互作用，使顺铂药性失活 。                            程如图 2 所示：阴离子脂质 DPPG 的加入，使 Lipoplatin           ®
                                                        [5]
          同时，pH 也是影响顺铂与不同磷脂材料结合的重要因                           具有与细胞膜融合的特性，可以规避顺铂类药物进入细
          素，因此在脂质体制备、膜间相互作用评估及细胞摄取                            胞转运所需的铜离子转运蛋白1介导的运输方式，促进
                                                                                                           [4]
          程度考察时都需要考虑这一点。此外，顺铂的持续性作                            药物的跨膜转运，增强药物在肿瘤细胞内的释放效果 。
                                                                                                    ®
                                                                             ®
          用可能导致慢性毒性的发生，这也是在构建顺铂脂质体                            这也是 Lipoplatin 的治疗效果优于 SPI-077 的原因之
          系统时需要考虑的问题之一。                                       一。临床前研究数据显示，对于经腹腔或静脉注射入动
          2.2 顺铂脂质体的临床研究现状                                    物体内的人乳腺癌MCF-7细胞或前列腺癌LNCaP异种
                                                                                 ®
              目前，为了改善顺铂类药物的生物相容性和药代动                          移植物而言，Lipoplatin 的抗肿瘤效果与顺铂相当，但其
                                                                                [22]
          力学，有多种顺铂脂质体已进入到临床研究阶段。与其                            肾毒性明显低于顺铂 。另一项临床前研究比较了 Li‐
                                                                    ®
          他种类的顺铂脂质体相比，长循环脂质体更能帮助顺铂                            poplatin 和顺铂类药物的细胞毒性和血液半衰期，结果
                                                                           ®
          类药物克服耐药性问题，并且到目前为止还未出现严重                            显示，Lipoplatin 对非小细胞肺癌和肾癌的抗肿瘤活性
                          [5]
                                                                                                        [21]
          的药物耐受性反应 。下文将着重介绍国内外已经进入                            较顺铂类药物增加，且血液半衰期可延长约12倍 。一
                                                                            ®
          临床研发阶段的顺铂脂质体。                                       项有关 Lipoplatin 的临床试验结果显示，患者血浆中的
          2.2.1 L-NDDP                                        顺铂浓度在用药后6～8 h（半衰期）时达到峰值，在血液
              由美国 Antigenics 公司开发的顺式-二新癸酸根-反                  中持续释放的时间可达到 117 h，并且在治疗过程中未
                                                                                              [23]
                                                                                                          ®
          式-（1R，2R-环己二胺）合铂（liposome-entrapped cisplatin       产生类似顺铂的严重副作用和肾毒性 。Lipoplatin 所
          analog，L-NDDP）是一款进入临床研究的顺铂脂质体注                      使用的 PEG 可使药物在肿瘤部位聚集。一项测量癌症
          射剂。但由于该制剂所用的脂质材料二肉豆蔻酰磷脂                             患者肿瘤和正常组织中顺铂水平的试验结果显示，肿瘤
          酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油组成的多室脂质体存                             组织中的总顺铂水平较正常组织平均高出10～50倍，其
          在体内降解、顺铂释放效率较低的缺点，加之药物微粒                            中结肠癌组织的顺铂积累高达正常组织的 200 倍，这些
                                                                                                           [5]
                                                                                ®
          易在肺部发生聚集，对难治性结肠癌的疗效（Ⅱ期临床                            数据均表明Lipoplatin 是一种很有前途的抗肿瘤药物 。
                                                                                            ®
                                    [17]
          试验）不佳，故其临床应用受限 。                                    更多的临床研究聚焦于将Lipoplatin 与其他抗肿瘤药物
                                                                                          ®
          2.2.2 SPI-077 ®                                     或治疗方法联用，例如：Lipoplatin 与5-氟尿嘧啶联用的
                     ®
              SPI-077 是由美国 Alza 公司开发的一款 PEG 化的                有效性已在头颈癌的Ⅲ期临床试验中得到验证；Lipo‐
                                                                  ®
          顺铂长循环脂质体注射剂。临床前研究表明，该制剂在                            platin 结合放射疗法治疗进展期胃癌处于Ⅰ/Ⅱ期临床
                                                                             ®
          肿瘤部位的聚集相比于游离顺铂明显增加、肾毒性减                             试验中；Lipoplatin 与吉西他滨联用治疗非小细胞肺癌、
          弱，并且将顺铂的药代动力学模型由线性二室消除优化                            与长春瑞滨联用治疗人表皮生长因子受体 2/神经氨酸
                                                                                                    [24]
          为单室消除，将半衰期由0.24 h提高至16 h，使其血液循                      酶转移性隐匿性乳腺癌处于Ⅱ期临床试验中 。
                        [18]
          环时间明显延长 。与传统顺铂类药物相比，该制剂在
          Ⅰ期临床研究中表现出了半衰期的延长[（145±107）h]，
                                                 [19]
          并且在治疗过程中也显示出了良好的安全性 。此外，
                                         ®
          一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，SPI-077 的耐受性良好，且
                                                       [20]
          具有较低的肾脏、神经系统、血液系统和肝脏毒性 。
          然而，尽管SPI-077 在肿瘤部位的滞留率高，但Ⅱ期临床
                          ®
          研究发现其顺铂的释放极其缓慢，这可能是由于内源性
          磷脂酶不足以完全降解脂质体的磷脂双分子层，导致顺
          铂的释放减少，进而使得顺铂-DNA复合物的形成减少，                                     类
          最终导致治疗效果不佳，限制了该药物的临床应用。为
                                                                 图2 Lipoplatin 介导药物进入肿瘤细胞的过程
                                                                               ®
          了提升疗效，Alza 公司进一步开发出了 SPI-077 B10，利
          用不饱和磷脂替代原本使用的氢化磷脂酰胆碱，但效果                            2.2.4 LiPlaCis
                    [21]
          依旧不理想 。                                                 由丹麦Medical Prognosis Institute（MPI）子公司On‐
          2.2.3 Lipoplatin ®                                  cology Venture 开发的 LiPlaCis 是一种顺铂脂质体靶向
                                               ®
              由美国 Regulon 公司研发的 Lipoplatin 是第一个完              注射剂，主要用于治疗难治性转移性乳腺癌。由于肿瘤
          成Ⅲ期临床评价的顺铂脂质体注射剂，其组成成分包含                            组织可通过分泌磷脂酶对脂质体进行水解，故该效应可
          中性磷脂二硬脂酰磷脂酰胆碱、阴离子脂质二棕榈酰磷                            使LiPlaCis中的顺铂在肿瘤组织中定点释放。但Ⅰ期临
          脂 酰 甘 油（1，2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphorylgly-   床研究结果显示，LiPlaCis并未降低顺铂的肾毒性，且在


          · 358 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 3                               中国药房  2025年第36卷第3期
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