Page 111 - 《中国药房》2025年3期
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药物的理化性质（如溶解度等）；（3）可以通过高通透性                         分水化来预防顺铂类药物所引起的肾毒性，比如大量滴
          和滞留（enhanced permeability and retention，EPR）效应     注等渗葡萄糖溶液或氯化钠溶液，或同时使用利尿剂
                                                                                                       [11]
          滞留并富集在肿瘤组织中，减少药物的系统毒性和细胞                          （呋塞米）以加快尿液的排出，但效果仍不太理想 。耐
          耐药性；（4）可以通过表面修饰、结构优化、组分设计等                         药性是顺铂类药物临床应用的另一个主要限制因素。
          方式改变给药特性，提高细胞对药物的摄取效率                      [3―4] 。  研究表明，长期使用顺铂类药物会导致参与顺铂进入细
          若结合脂质体技术的优势递送顺铂类药物，可改善顺铂                           胞的受体表达下调，使肿瘤细胞对顺铂的摄取减少；同
          的药代动力学特性，并使顺铂被动靶向递送至肿瘤组                            时还会导致跨膜转运蛋白的过度表达，使肿瘤细胞对顺
          织，从而减轻药物不良反应、克服耐药性并提高抗肿瘤                           铂的外排增加      [1，7] ；此外，治疗过程中肿瘤细胞的DNA修
          功效，具有良好的应用前景，但目前尚无顺铂类脂质体                           复机制被激活，导致凋亡的肿瘤细胞减少，使得许多癌
                                        [5]
          药物（以下简称“顺铂脂质体”）上市 。本文总结了已进                         症患者最终产生顺铂耐药性             [10―11] 。为了克服耐药性，顺
          入临床研究阶段的顺铂脂质体在癌症治疗领域的研究                            铂类药物常与其他药物联用，如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、吉
          进展，并展望了其未来的发展方向，以期为顺铂脂质体                           西他滨和维生素D等         [12―13] 。虽然联合治疗具有更低的耐
          的研发提供参考。                                           药性、更优的治疗效果和更高的患者生存率，但顺铂类
          1 顺铂类药物简介                                          药物产生的肾毒性和耐药性仍然严重影响了其在临床
                                                                     [10]
          1.1 顺铂的基本性质及顺铂类药物的作用机制                             上的应用 。
              顺铂的化学结构式如图1所示。该药为重金属铂的                         2 顺铂脂质体的优劣势与临床研究进展
          络合物，以铂为中心原子，四周围绕2个氯原子和2个氨                          2.1 顺铂脂质体的优势与挑战
          分子，其结构类似双功能烷化剂。顺铂微溶于水，易溶                               通过脂质体技术递送顺铂类药物可以提高其生物
          于二甲基亚砜，常温常压下稳定，在氧化条件和光照条                           相容性、减少不良反应（如肾毒性）、改善药代动力学特
                    [6]
          件下不稳定 。                                            性，并优化其在靶细胞处的释放特性 。脂质体是由磷
                                                                                             [14]
                                                             脂和胆固醇组成的球形双层载体，其结构及组成与生物
                                                             膜类似，具有良好的生物相容性。脂质体可通过将难溶
                                                             性药物顺铂包裹于腔内，从而增加其溶解度，提高其在
                       图1 顺铂的化学结构式
                                                             体内的稳定性和生物利用度。顺铂类药物见光易分解，
              顺铂类药物化疗的作用机制为造成肿瘤细胞遗传                          而脂质体的屏蔽性可使相关制剂具有一定的耐光性，增
                                                                                                     [5]
          物质DNA损伤、诱发细胞凋亡。该类药物进入血液后，                          加顺铂类药物的稳定性，使其更易储存和运输 。由于
          血液中高浓度的氯离子可使顺铂分子维持自身形态，进                           脂质体存在EPR效应，故其可以通过内皮细胞之间的间
          而与血浆蛋白结合，运送入细胞内；进入细胞后，顺铂的                          隙被动靶向肿瘤组织，并且还可因淋巴引流不畅而在肿
          配体氯原子会被水分子取代，进一步通过水解形成具有                           瘤组织内滞留，从而增加顺铂脂质体在肿瘤部位的富
          更高活性的一价或二价离子，最后结合 DNA 链 N7位的                       集，提高药效并减少全身毒副作用。除此之外，聚乙二
          嘌呤碱基，引起DNA链发生链内或链间交联，导致DNA                         醇（polyethylene glycol，PEG）化脂质体还可通过“气球效
          双链弯曲，从而抑制DNA的复制和转录，影响蛋白的表                          应”避免被网状内皮系统识别，从而具有较好的屏蔽作
          达，造成细胞周期阻滞，最终诱发细胞凋亡和坏死                    [2，7] 。  用，这不仅可以解决顺铂类药物相对较高的血液清除率
          1.2 顺铂类药物的临床应用                                     问题，还可以减少脂质体在生物体内可能产生的不良反
              顺铂类药物是多种癌症治疗的单药化疗方案或联                          应，提高细胞对药物的耐受性，帮助顺铂等化疗药物更
                                                                                [15]
          用化疗方案的一线推荐药物，对实体瘤治疗效果较好，                           好地发挥抗肿瘤作用 。因此，良好的生物相容性、肿
                                   [8]
          具有抗癌谱广、作用强等特点 。临床应用的顺铂类药                           瘤靶向性和药代动力学特征，使脂质体成为最适合递送
          物大多为注射剂型，经静脉注射后，其血液半衰期呈双                           顺铂类药物的载体之一。
          相型，第1个血液半衰期为注射后25～49 min，第2个为                          在顺铂脂质体的作用过程中，药物存储在脂质体的
                                                                                31
                       [2]
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          注射后55～73 h 。                                       内部水相中—— H 和 P 的核磁共振结果显示，顺铂和
                                                                                                        [5]
              不良反应是顺铂类药物临床应用的主要限制因素                          带正电的顺铂水解产物均存在于脂质体的内核中 。但
          之一。经静脉注射给药后，顺铂类药物在多个组织器官                           是顺铂的不稳定性、低效负载性和肿瘤部位的低药物释
          中都有分布，包括皮肤、肝、肾及大小肠，亦可少量分布                          放性等特性，使其脂质体化的制备和分析过程面临很大
                                                                 [16]
          于脑组织，从而引发严重的肾毒性、消化道毒性和神经                           挑战 。首先，顺铂的低亲脂性和低水溶性导致脂质体
                                     [9]
          毒性，且大多表现为剂量相关性 。由于顺铂会以原型                           包封效率很低，使得药物与脂质的比率也较低。虽然在
          或与 DNA 结合的形式经肾小球滤过，再经肾小管分泌                         这种情况下，脂质体递送顺铂所导致的细胞毒性作用会
          排出体外，故可使药物大量积累在肾脏，导致肾小管不                           减轻，但也更易诱导肿瘤细胞对其产生耐药性。其次，
          可逆性损伤，最终诱发肾衰竭             [2，10] 。临床上大多通过充         在脂质体制备的过程中要充分考虑顺铂的不稳定性，在


          中国药房  2025年第36卷第3期                                                 China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 3    · 357 ·
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