Page 117 - 《中国药房》2025年3期
P. 117

1 肝移植对肠道菌群的影响                                      况综合考虑，并进行个体化的肝移植后免疫抑制治疗
              研究表明，肝移植与肠道生态失调有关，其特征是                         决策。
          总细菌量和有益细菌（如双歧杆菌、普氏栖粪杆菌和乳                           2.2 他克莫司
                                                [4]
          酸菌属）减少，肠杆菌科和肠球菌属细菌增加 。肝移植                              他克莫司的治疗窗较窄，且血药浓度具有一定的个
          患者术后感染的发生率为47%～80%，病死率高达13%～                       体差异，其改变了肠道菌群的组成和代谢物，可能影响
                                                                                          [11]
          36%，以肠道感染最为常见 。肝移植可破坏肠道屏障，                         机体免疫功能和移植肝的存活率 。因此，临床在使用
                                 [5]
                                                       [5]
          使内毒素和细菌进入血液或腹腔，从而导致肠道感染 ；                          他克莫司时，需关注患者的肠道健康，并考虑采用适当
          同时，肝移植术中存在无肝期，肝移植术后早期肝功能                           的措施（如进行益生菌补充、避免过度使用抗生素等）来
          恢复也需要时间，门静脉血流阻断、重建会导致肠道血                           维持肠道菌群的平衡。有研究者观察到经他克莫司处
          液回流淤滞，因此肝移植后早期肠道菌群失调的风险较                           理过的小鼠模型的盲肠中，丁酸盐产生菌的丰度在降
            [6]
          高 ；而且，血液循环受阻会导致肠道屏障受损，在肝移                          低，丁酸浓度在下降，而丁酸在维持胰岛素敏感性和葡
          植术前、术中和术后是否接受过抗菌药物的预防和治                            萄糖代谢方面发挥着重要作用，有助于维持血糖平
                                                               [12]
          疗，以及术后是否有终末期肝病相关并发症，这些因素                           衡 ，这表明他克莫司介导的肠道菌群变化可能导致葡
          均可能破坏肠道菌群的平衡 。此外，肝移植后抗菌药                           萄糖代谢紊乱。另有研究发现，他克莫司对C57 BL/6正
                                  [7]
          物的使用也会破坏肠道中的有益菌群，导致肠道菌群失                           常小鼠的肠道菌群具有调节作用，通过粪群移植和给予
          衡，这种失衡可能会导致肠道功能紊乱、免疫系统受损                           低剂量他克莫司可调节小鼠的结肠肠道菌群失衡和全
                                [8]
          以及其他健康问题的发生 。长期、过度或不适当使用                           身免疫反应，并提高同种移植肝的存活率；与未给药组
          抗菌药物可能会对肠道菌群造成持久的破坏，进而影响                           相比，高剂量他克莫司组小鼠的肠道菌群组成和丰度发
                        [8]
          人体的整体健康 。                                          生了明显变化，短链脂肪酸产生菌属、拟杆菌属和乳酸
                                                                                  [11]
          2 免疫抑制剂对肠道菌群的影响                                    菌属的丰度均显著增加 。短链脂肪酸产生菌属的增
              应用不同的免疫抑制剂方案会产生不同的肠道菌                          加使得短链脂肪酸水平也随之升高，而短链脂肪酸不但
              [9]
          群谱 。肝移植后常用的免疫抑制剂方案包括环孢素、                           是能量来源，而且对造血系统、T细胞功能以及黏膜免疫
                                                                          [13]
          他克莫司、麦考酚酯类药物、糖皮质激素等药物的单药                           均有调控作用 ，同时具有抗氧化、抗纤维化和调节血
                                                                     [14]
          使用和联合应用。不同免疫抑制剂对肠道菌群的影响                            压的作用 ，能够增加机体对外界病原体的防御能力。
          不同，但都会影响肠道菌群的丰度，如图1所示。                             2.3 麦考酚酯类药物
                                                                 麦考酚酯类药物是一种新型的免疫抑制剂，能够特
                                    大剂量他克莫司      短链脂肪酸产生菌    异性干扰免疫细胞的信号传导，从而降低免疫系统的活
                                                 属↑，拟杆菌属↑，
                                                 乳酸菌属↑
                                                             性。目前，国内常用的麦考酚酯类药物包括吗替麦考酚
                                                             酯（mycophenolate mofetil，MMF）和麦考酚钠（mycophe‐
                                                 厚 壁 菌 门 ↓ ，拟
                                     麦考酚酯类
                                                 杆 菌 门 ↓ ，毛 螺
                                                 菌科↓         nolate sodium，MPS）2类。MMF和MPS都是前体药物，
                                  使                          口服或静脉注射后在体内迅速代谢为活性代谢产物麦
                                  用
                                  药
                                  物  糖皮质激素       乳酸菌属↑，双歧    考酚酸（mycophenolic acid，MPA）。这一代谢转化过程
                                  后              杆菌属↑，颤螺菌
                                                 属↓，嗜胆菌属↓    主要涉及肠道和肝脏。具体来说，在肠道中，MMF 和
                        肠道菌群
                                                             MPS 会被酯酶迅速水解为 MPA，而 MPA 进入肠道细胞
                                      环孢素                    后，通过乳酸转运体进入血液循环；在肝脏中，MPA主要
                                                 普氏栖粪杆菌↑
                                                             经过葡萄糖醛酸转移酶的作用，与葡萄糖醛酸结合形成
                图1 免疫抑制剂对肠道菌群丰度的影响
                                                             一种无活性的代谢产物——麦考酚酸葡萄糖苷酸（my‐
          2.1 环孢素                                            cophenolic acid glucuronide，MPAG），最终排出体外。含
              环孢素属于免疫抑制剂中的钙调神经磷酸酶抑制                          有MPA类药物的免疫抑制方案可用于预防和治疗器官
          剂，可以有效抑制免疫系统的活性，但也会影响肠道菌                           移植术后的排斥反应，改善肝移植受者和移植肝的长期
          群的组成和功能。研究发现，在肝移植大鼠模型中，环                           存活情况 。
                                                                     [15]
          孢素改变了肠道菌群的丰度——增加了普氏栖粪杆菌                                MPA 具有抗菌作用，会导致肠道菌群发生变化，会
          的丰度，降低了肠杆菌科细菌和梭菌簇Ⅰ、ⅪⅤ的占比，                          使厚壁菌门和拟杆菌门的菌群密集度和多样性降低 ，
                                                                                                          [16]
                                                                                            [17]
          从而可减轻肝移植后的肝损伤，部分恢复肠道菌群丰                            也会降低毛螺菌科细菌的相对丰度 。研究表明，在传
                                               [10]
          度，这可能有利于治疗肝移植后的排斥反应 。由于不                           统饲养的小鼠中，MMF会导致其盲肠萎缩、结肠发炎和
          同个体的肠道菌群组成和环孢素对肠道菌群影响的程                            体重减轻；但将 MMF 给予无菌小鼠或先前用广谱抗生
          度存在差异，故在实际临床中，需要结合患者的具体情                           素治疗过的小鼠时，它们均没有发生上述问题，这表明


          中国药房  2025年第36卷第3期                                                 China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 3    · 363 ·
   112   113   114   115   116   117   118   119   120   121   122