Page 90 - 《中国药房》2024年24期

Logistic 回归分析结果显示，比值比（95% 置信区间）为 3 讨论
1.360（0.800，2.314），P＜0.05，提示 OPRM1（rs1799971， 阿片类镇痛药是目前治疗中度至重度疼痛的一线
A＞G）AA型与使用羟考酮后发生的ADR具有相关性。 药物，但该类药物的镇痛效果和毒副作用在临床应用中
表5 ADR 评价组两亚组患者基因型分布情况和等位 呈现出个体差异，这些差异是遗传和非遗传因素单独或
[9]
基因分布频率比较结果[例（%%）] 共同作用所致 。目前关于基因多态性与阿片类镇痛药
试验亚组 对照亚组 试验亚组 对照亚组 疗效及 ADR 之间的相关性已有较多基础研究成果，但
SNP位点 SNP位点
（n＝126） （n＝128） （n＝126） （n＝128） 来自真实世界的精准治疗相关报道较少。因此，本研究
CYP2D6*10（rs1065852，C＞T） ABCB1（rs1045642，C＞T） 利用现有循证医学证据，选取相关性评估结果为强相关
CC型 57（45.24） 51（39.84） CC型 42（33.33） 51（39.84） 的CYP2D6*10（rs1065852，C＞T）、CYP3A5*3（rs776746，
CT型 45（35.71） 56（43.75） CT型 63（50.00） 60（46.88）
TT型 24（19.05） 21（16.41） TT型 21（16.67） 17（13.28） A＞G）、ABCB1（rs1045642，C＞T）、OPRM1（rs1799971，
CT+TT型 69（54.76） 77（60.16） CT+TT型 84（66.67） 77（60.16） A＞G）作为目标基因进行临床病例对照研究，结果发
C等位基因 159（63.10） 158（61.72） C等位基因 147（58.33） 162（63.28） 现，OPRM1（rs1799971，A＞G）AA型与使用羟考酮后发
T等位基因 93（36.90） 98（38.28） T等位基因 105（41.67） 94（36.72）
CYP3A5*3（rs776746，A＞G） OPRM1（rs1799971，A＞G） 生的 ADR 具有相关性，ABCB1（rs1045642，C＞T）CC+
AA型 18（14.29） 15（11.72） AA型 71（56.35） 49（38.28） CT型患者对阿片类镇痛药的需求量可能更高。
a
AG型 40（31.75） 38（29.69） AG型 40（31.75） 59（46.09） μ 阿片受体是阿片类镇痛药的主要作用受体，其编
GG型 68（53.97） 75（58.59） GG型 15（11.90） 20（15.63） 码基因OPRM1位于染色体6q24-q25，而OPRM1的基因
AG+GG型 108（85.71） 113（88.28） AG+GG型 b 55（43.65） 79（61.72）
A等位基因 76（30.16） 68（26.56） A等位基因 182（72.22） 157（61.33） 多态性被认为是影响阿片类镇痛药药效的重要因素。
G等位基因 176（69.84） 188（73.44） G等位基因 70（27.78） 99（38.67） OPRM1 突变的位点较多，其中 OPRM1（rs1799971，A＞
a：与对应基因型的对照亚组比较，P＜0.05；b：与对应位点的AA型 G）为常见的 SNP 位点。较多临床研究显示，OPRM1
比较，P＜0.05。 （rs1799971，A＞G）的突变影响阿片类镇痛药的临床疗
2.4 基因多态性与阿片类镇痛药需求量的相关性分析 效以及疼痛刺激反应，其中 AA 型患者的靶点敏感度更
对药物需求量评价组中两亚组患者的检出基因型 高，其对羟考酮、吗啡、曲马多的镇痛效果优于AG或GG
分布情况和等位基因分布频率进行统计，结果见表 6。 型患者；但是也有研究得出相反结论 [12―13] 。在ADR发生
由表 6 可知，试验亚组（相当于口服吗啡日剂量≥100 率方面，有研究认为AA型患者较AG或GG型患者在使
mg）中 ，ABCB1（rs1045642，C＞T）CC+CT 型 占 比 为 用羟考酮、吗啡时更易出现ADR（包括过敏反应、呼吸抑
91.67%，TT型占比为8.33%；对照亚组（相当于口服吗啡 制等），但具体机制仍不明确，多数研究认为其与靶点敏
日剂量＜100 mg）中，ABCB1（rs1045642，C＞T）CC+CT 感度增加有关（例如阿片类镇痛药抑制排便中枢相关靶
[14]
型占比为 66.67%，TT 型占比为 33.33%。与对照亚组比 点的敏感性增加，从而导致便秘加重） 。本研究结果
较，试验亚组中 CC+CT 型占比更高（P＜0.05），提示 支持以上观点。
ABCB1（rs1045642，C＞T）CC+CT 型患者对阿片类镇痛 ABCB1基因编码的膜相关蛋白主要为P-糖蛋白（P-
glycoprotein，P-gp），后者是ATP结合盒转运蛋白超家族
药的需求量可能更高。两组间其余基因型分布的差异
的成员，可通过细胞外膜和细胞内膜转运各种分子。较
均无统计学意义（P＞0.05）。
多研究发现，ABCB1的基因多态性可导致阿片类镇痛药
表6 药物需求量评价组两亚组患者基因型分布情况和
等位基因分布频率比较结果[例（%%）] 需求量和毒副作用的差异，例如与 ABCB1（rs1045642）
CT 或 CC 型患者相比，ABCB1（rs1045642）TT 型患者的
试验亚组 对照亚组 试验亚组 对照亚组
SNP位点 SNP位点 羟 考 酮 需 求 量 可 能 降 低（PharmGKB 推 荐 强 度 为 3
（n＝60） （n＝60） （n＝60） （n＝60）
[15]
CYP2D6*10（rs1065852，C＞T） ABCB1（rs1045642，C＞T） 级） ，这与本研究结论一致。目前认为造成该差异的
CC型 30（50.00） 26（43.33） CC型 30（50.00） 21（35.00） 主要原因与ABCB1基因多态性导致P-gp表达量或转运
CT型 22（36.67） 24（40.00） CT型 25（41.67） 19（31.67） 功能的改变有关 ，最终导致药物转运异常。另外，P-gp
[16]
TT型 8（13.33） 10（16.67） TT型 5（8.33） 20（33.33）
b
CT+TT型 30（50.00） 34（56.67） CC+CT型 a 55（91.67） 40（66.67） 也可限制阿片类镇痛药在大脑中的分布，其表达量的差
C等位基因 82（68.33） 76（63.33） C等位基因 85（70.83） 61（50.83） 异会导致阿片类镇痛药在大脑中分布浓度的差异（特别
T等位基因 38（31.67） 44（36.67） T等位基因 c 35（29.17） 59（49.17） 是皮质、海马体和血管部位），从而导致需要更高剂量的
CYP3A5*3（rs776746，A＞G） OPRM1（rs1799971，A＞G） 阿片类镇痛药才能达到镇痛效果 。还有研究发现，
[17]
AA型 10（16.67） 8（13.33） AA型 30（50.00） 32（53.33）
AG型 19（31.67） 16（26.67） AG型 19（31.67） 18（30.00） ABCB1 的基因多态性与癌症患者的疼痛感知有密切关
GG型 31（51.67） 36（60.00） GG型 11（18.33） 10（16.67） 系——ABCB1（rs1045642）不同基因型患者的 β-内啡肽
AG+GG型 50（83.33） 52（86.67） AG+GG型 30（50.00） 28（46.67） 水平存在差异，从而造成患者疼痛感知的差异性 。但
[18]
A等位基因 39（32.50） 32（26.67） A等位基因 79（65.83） 82（68.33）
G等位基因 81（67.50） 88（73.33） G等位基因 41（34.17） 38（31.67） 本研究受限于试验亚组（高剂量组）样本量较小，下一步
需通过多中心收集高剂量病例样本进一步评估其相关
a：与同一位点的TT型比较，P＜0.05；b：与对应基因型的对照亚组
比较，P＜0.05；c：与同一位点的C等位基因比较，P＜0.05。 性，并探究其具体作用机制。

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