Page 85 - 《中国药房》2024年24期
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1.0                                      （76.79%）为主。这提示 VCZ 用药后的前 2 周需密切关
                                                             注患者的肝毒性发生情况，尤其是在用药第1周内，应加
                   0.8
                                                             强监测肝功能和 VCZ cmin，并根据肝损伤程度及时调整
                                                             剂量或停药。
                   0.6                                           本研究结果表明，与使用VCZ治疗前1 d相比，患者
                  敏感度                                        肝损伤发生时的 ALT、AST、ALP、GGT 和 TBIL 均显著
                   0.4
                                                             升高，以ALT、AST和ALP升高常见，也有个别患者出现
                                                             GGT和TBIL升高。56例发生肝损伤的患者中，49例患
                   0.2             ROC曲线下面积＝0.591
                                   截断值＝3.76 mg/L
                                                             者发生 1～2 级肝损伤，2 例患者因肝损伤 3 级同时合并
                                                             幻视及幻听而被迫停药，这提示应重视使用VCZ后发生
                    0
                     0                 0.2               0.4                    0.6              0.8              1.0  的肝损伤，特别是对于重症患者发生的严重肝损伤。本
                                 1-特异度
           图4 320例患者发生肝损伤时VCZ cmin的ROC曲线                     研究还发现，320 例患者的 CRP、PCT、IL-6、TBIL 与
                                                             VCZ cmin有相关性，CRP、PCT、IL-6、TBIL 对 VCZ cmin有
          3 讨论                                               显著影响，这与以往研究结果            [21―22] 一致。炎症因子对cmin
              本研究结果显示，纳入的 320 例患者中，有 56 例患                   的影响提示使用 VCZ 时，患者的炎症因子水平升高，可
          者发生了肝损伤，肝损伤发生率为 17.50%；发生肝损伤                       能会下调 CYP2C19 基因表达，减慢 VCZ 的代谢 ，从而
                                                                                                      [23]
          患者的平均VCZ cmin显著高于未发生肝损伤患者，且Lo‐                     引起 VCZ cmin升高，故应及时根据 cmin调整剂量，以免引
          gistic回归分析结果表明，VCZ cmin是影响肝损伤发生的                   起药物相关的肝损伤。
          独立危险因素，这说明VCZ cmin与肝损伤的发生有关，但                          本研究结果显示，VCZ cmin、PCT 和 TBIL 是影响肝
          肝损伤的发生与其他未知因素是否相关还需要进一步                            损伤发生的独立危险因素。既往研究显示，低蛋白血
          探索。有研究认为，VCZ cmin 与不良反应有显著相关                       症、CYP2C19 基因多态性及 VCZ cmin是肝损伤发生的影
            [3]
                                                                               [25]
          性 ，因此《中国药理学学会治疗药物监测临床实践指                           响因素   [19，24] 。Levin等 研究表明，细胞色素P450多态性
                                           [2]
          南》推荐临床应用 VCZ 时应进行 TDM ，以预防药物相                     （CYP3A5、CYP2C19 和 CYP2C9）并不能用于预测 VCZ
          关不良事件的发生。肝毒性的发生在一定程度上与                             诱导的肝毒性。本研究中，CYP2C19基因型不是影响肝
                                                 [17]
          VCZ cmin有相关性，例如 Taghvaye-Masoumi 等 对伊朗             损伤发生的独立危险因素，这和上述文献研究结果一
          血液病患者的研究结果显示，VCZ诱导的肝毒性发生率                          致。其原因可能与本研究A组仅纳入了4例PM型患者
          与治疗第14天时的VCZ cmin显著相关，且与VCZ cmin≤4                 有关。有研究证实，虽然 CYP2C19 PM 型与 VCZ cmin显
                                                                                                [7]
          mg/L 的患者相比，VCZ cmin＞4 mg/L 的患者肝脏异常发                著升高有关，但不一定会升高到毒性水平 。因此，临床
          生率显著升高（P＜0.05）；持续升高的VCZ cmin可能会增                   在使用VCZ时需密切关注CYP2C19 PM型患者的cmin。
          加肝毒性的发生风险，但在初始TDM后通过将cmin调整                            综上所述，VCZ cmin、PCT 和 TBIL 是影响老年低蛋
                                                [18]
          至＜4 mg/L可有效降低患者的肝毒性发生率 ；Hamada                     白血症患者发生VCZ相关肝损伤的独立危险因素；对于
            [5]
          等 对日本患者的一项多中心研究表明，不良反应发生                           PCT 或 TBIL 高的患者，使用 VCZ 期间，应密切监测
          时的 VCZ cmin与肝毒性显著相关，且预测肝毒性发生时                      VCZ cmin和肝功能，以降低肝损伤的发生风险。由于本研
          cmin的临界值为3.50 mg/L；一项荟萃分析研究显示，VCZ                  究纳入的样本量较小，且未排除合用质子泵抑制剂和激素
          cmin＞3.0 mg/L 与中、重度肝毒性的发生风险增加相关，                   对VCZ的影响，故所得结论尚需大样本研究进一步验证。
                            [19]
          特别是对于亚洲人群 。而本研究中，ROC曲线预测患                          参考文献
          者发生肝损伤时 VCZ cmin 的截断值为 3.76 mg/L，该结                [ 1 ]  MAERTENS J A，RAHAV G，LEE D G，et al. Posacona-
          果与以往研究结果相似。这表明过高的VCZ cmin易导致                            zole versus voriconazole for primary treatment of invasive
          肝毒性等不良反应的发生，通过TDM调整VCZ剂量，可                              aspergillosis：a  phase  3，randomised，controlled，non-
          降低 VCZ cmin （＜3.76 mg/L），这对于预防不良反应及提                    inferiority trial[J]. Lancet，2021，397（10273）：499-509.
          高临床疗效具有重要意义。                                       [ 2 ]  CHEN  K，ZHANG  X  L，KE  X  Y，et  al.  Individualized
              Taghvaye-Masoumi 等 研究结果显示，肝毒性发生                     medication  of  voriconazole：a  practice  guideline  of  the
                                [17]
                                                                  Division  of Therapeutic  Drug  Monitoring，Chinese  Phar‐
          的平均时间为（8.64±2.80）d，表明使用 VCZ 第 1 周时，                     macological Society[J]. Ther Drug Monit，2018，40（6）：
          监测VCZ cmin是有效防止其诱发肝毒性的合理方法。一
                                                                  663-674.
          项对重症监护室患者的研究发现，肝毒性发生时间的中                           [ 3 ]  TAKESUE Y，HANAI Y，ODA K，et al. Clinical practice
          位值为8（4.3～15）d，其中12例发生肝毒性的患者中有4                          guideline for the therapeutic drug monitoring of voricona-
          例已经停用VCZ，肝毒性的发生与整个队列研究的死亡                               zole in non-Asian and Asian adult patients：consensus
                         [20]
          率无关（P＝0.230） 。本研究结果显示，56 例发生肝损                           review by the Japanese Society of Chemotherapy and the
          伤患者的时间为3.50（3.00，5.00）d，其中以用药后1～5 d                     Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring[J]. Clin


          中国药房  2024年第35卷第24期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 24    · 3039 ·
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