Page 33 - 《中国药房》2024年24期

cumulative release percentage of BBR in simulated intestinal fluid for 24 h was significantly higher than that of the raw drug after
the preparation of SMEDDS. The pharmacokinetic results in rats showed that the peak concentration and area under the drug-
concentration time curve （AUC0－t ） of BBR/PIP-SMEDDS were 4.61 and 7.07 times higher than those of the raw drug respectively，
and the relative bioavailability was 707.484%. CONCLUSIONS BBR/PIP-SMEDDS is successfully prepared， and the in vitro
release and bioavailability of the preparation are greatly improved compared with the raw material.
KEYWORDS berberine； piperine； self-microemulsion drug delivery system； preparation optimization； physicochemical
properties； in vitro drug release； pharmacokinetics

小檗碱（berberine，BBR）是从毛茛科植物中提取的 物科技有限公司；十二烷基酚聚氧乙烯醚（OP-10）、丙三
一种季胺类异喹啉类生物碱，具有调血脂、降血糖、抗肿 醇、无水乙醇均购自天津市天力化学试剂有限公司；橄
瘤等药理作用 [1―3] 。研究指出，BBR 口服生物利用度极 榄油购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；油酸乙
低，可能与其溶解度差、渗透性低有关；同时，BBR 是 P- 酯、吐温-80、吐温-20 均购自天津市光复精细化工研究
®
糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的底物，其生物利用度亦 所；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol ）购自南京都莱
受 P-gp 介导的外排作用的影响；此外，由于肝肠代谢循 生物技术有限公司；聚乙二醇 200（PEG-200）、PEG-400
环的存在，BBR生物利用度还受胆汁再排泄致口服吸收 均购自天津市致远化学试剂有限公司；甲醇、乙腈均为
[4]
减少的影响 。胡椒碱（piperine，PIP）是从胡椒科植物中 色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为超纯水。
提取的一种生物碱类化合物，具有保护心血管系统、抗 1.3 实验动物
肿瘤、改善神经系统疾病等作用 [5―7] 。研究指出，PIP 能 SPF 级雄性 SD 大鼠，体重 240～250 g，购自长春市
够抑制P-gp外排，同时是肝肠代谢关键催化酶尿苷二磷 亿斯实验动物技术有限责任公司[实验动物生产许可证
酸 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 [UDP-glucuronosyltransferase， 号SCXK（吉）2020-0002]。本实验经过哈尔滨商业大学
UGT]的抑制剂，可通过增加药物吸收、减少药物代谢等 药 学 院 实 验 动 物 伦 理 委 员 会 批 准（编 号 HSDYXY-
[8]
方式来提高药物的生物利用度 。因此，联合PIP可能是 2023055、HSDYXY-2023054）。
改善BBR口服生物利用度的有效途径。 2 方法与结果
自微乳给药系统（self-microemulsion drug delivery 2.1 BBR、PIP的含量测定
system，SMEDDS）由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组 2.1.1 BBR/PIP-SMEDDS中BBR的含量
成。与传统剂型相比，SMEDDS 为热力学稳定系统，可 采用HPLC法测定。以Welchrom C18 （4.6 mm×250
在水性介质中自动形成粒径小于 100 nm的水包油型乳 mm，5 μm）为色谱柱，以0.05 mol/L磷酸二氢钾-乙腈（65∶
液；同时，该剂型制备简单，可提高难溶性药物的溶解 35，V/V）为流动相；流速为 1.0 mL/min；检测波长为 350
度，改善难溶性药物的体内吸收，具有广阔的应用前 nm；柱温为 30 ℃；进样量为 20 μL。结果显示，BBR 色
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[10]
景 。基于此，本实验拟利用自微乳化技术 ，制备共载 谱峰峰形良好，不受 BBR/PIP-SMEDDS 中其余成分和
BBR、PIP 的 SMEDDS（BBR/PIP-SMEDDS），并对其理 溶剂（流动相）的影响，专属性良好；BBR峰面积（Y）与其
化性质、药动学特征进行评价，旨在通过与PIP联用和改 质量浓度（X）的线性回归方程为 Y＝0.338 8X－0.343 5
变剂型的方式来解决BBR生物利用度低的问题，为后续 （R ＝0.999 5），线性范围为 10.00～50.00 µg/mL；精密
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药物开发提供参考。 度、重复性、稳定性（12 h）试验的RSD均小于5.00%（n＝
1 材料 6），平均加样回收率为 100.00%～101.00%（RSD 均小于
1.1 主要仪器 2.00%，n＝3），均符合定量分析方法学考察的相关要求。
本研究所用主要仪器包括 UltiMate 3000 型高效液 2.1.2 BBR/PIP-SMEDDS中PIP的含量
相色谱（HPLC）仪（美国 Dionex 公司）、Litesizer 500 型 采用HPLC法测定。以Welchrom C18 （4.6 mm×250
TM
纳米粒度电位仪（奥地利Anton Paar公司）、HT7700型低 mm，5 μm）为色谱柱，以甲醇-水（77∶23，V/V）为流动相；
电压透射电镜（日本Hitachi公司）、FA22048型电子天平 流速为 1.0 mL/min；检测波长为 343 nm；柱温为 30 ℃；
（山东瑞德京科仪器股份有限公司）等。 进样量为 20 μL。结果显示，PIP 色谱峰峰形良好，不受
1.2 主要药品与试剂 BBR/PIP-SMEDDS 中其余成分和溶剂（无水乙醇）的影
BBR原料药（批号20221025，纯度＞98%）购自陕西 响，专属性良好；PIP峰面积（Y）与其质量浓度（X）的线性
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正 禾 药 业 生 物 工 程 有 限 公 司 ；PIP 原 料 药（批 号 回归方程为 Y＝2.213 9X+2.216 4（R ＝0.999 2），线性范
20220901，纯度＞95%）购自西安佰斯特生物科技有限 围为 5.00～25.00 µg/mL；精密度、重复性、稳定性（12 h）
公司；BBR、PIP、对二甲氨基苯甲醛对照品（批号分别为 试验的 RSD 均小于 5.00%（n＝6），平均加样回收率为
B21379、B20516、B20322，纯度均大于 98%）和肉豆蔻酸 99.30%～99.49%（RSD 均小于 5.00%，n＝3），均符合定
异丙酯（IPM）、中链甘油三酯（MCT）均购自上海源叶生 量分析方法学考察的相关要求。

中国药房 2024年第35卷第24期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 24 · 2991 ·