Page 34 - 《中国药房》2024年24期

2.1.3 台式液中BBR的含量 同质量比（2∶1、1∶1、1∶2）溶液组，每组6只。实验前，大
采用 HPLC 法测定，色谱条件同“2.1.1”项。结果显 鼠禁食、不禁水 12 h，经麻醉后打开腹腔，取出十二指
示，BBR色谱峰峰形良好，不受台式液成分的影响，专属 肠、空肠、回肠（长约10 cm）。各肠段经台式液洗净后翻
性良好；BBR峰面积（Y）与其质量浓度（X）的线性回归方 转，一端用手术线扎紧，另一端用自制的胶管固定扎紧，
程为 Y＝0.345 2X+0.148 3（R ＝0.999 2），线性范围为 使肠段形成囊状套管。向肠囊内加入空白台式液2 mL
2
0.16～25.60 mg/L；精密度、重复性、稳定性（12 h）试验的 后重新扎紧，将其放入含上述供试液 20 mL 的试管中，
RSD均小于5.00%（n＝6），平均加样回收率为99.59%～ 并通入混合气体（95%O2+5%CO2 ）；将试管置于 37 ℃水
100.14%（RSD 均小于 5.00%，n＝3），均符合定量分析方 浴中孵育，分别于孵育30、60、90、120 min时从肠囊内取
法学考察的相关要求。 样0.3 mL，同时补加等温等体积的空白台式液。将各时
2.1.4 释放介质中BBR的含量 间点取得的样品溶液分别置于1.5 mL离心管中，加甲醇
采用 HPLC 法测定，色谱条件同“2.1.1”项。结果显 300 μL，涡旋混匀3 min，以8 000 r/min离心10 min，取上
示，BBR 色谱峰峰形良好，不受释放介质（pH7.4 的磷酸 清液，即得肠囊样品溶液。按“2.1.3”项下方法测定肠囊
盐缓冲液）的影响，专属性良好；BBR 峰面积（Y）与其质 样品溶液中 BBR 的质量浓度，并计算其在不同时间点、
量 浓 度（X）的 线 性 回 归 方 程 为 Y＝0.298 7X+0.113 1 n - 1
n
n
2
1
（R ＝0.999 4），线性范围为0.80～80.00 μg/mL；精密度、 C V + ∑ C V 2
不同肠段中的单位面积吸收量（Q）：Q＝ i = 1
重复性、稳定性（12 h）试验的RSD均小于5.00%（n＝6）， A
平均回收率为 98.96%～101.75%（RSD 均小于 5.00%， [式中，Cn为第n个取样点所测得的BBR质量浓度；V1为
n＝3），均符合定量分析方法学考察的相关要求。 空白台式液体积（2 mL）；V2为取样体积（0.3 mL）；A为肠
2.1.5 大鼠血样中BBR的含量 表面积]。结果（图1）显示，与BBR原料药相比，添加PIP
采用 HPLC 法测定，色谱条件同“2.1.1”项。结果显 后，BBR 的 Q 值均有所增加；当 BBR 和 PIP 的质量比为
示，BBR 与内标（对二甲氨基苯甲醛）的色谱峰互不干 1∶1时，BBR在各肠段中的Q值均最高，故将两者质量比
扰，亦不受内源性杂质的干扰，专属性良好；BBR与内标 确定为1∶1。
的峰面积比值（Y）与BBR质量浓度（X）的线性回归方程 2.3 SMEDDS处方优化的单因素实验
2
为 Y＝0.551 7X+0.026 3（R ＝0.999 8），线 性 范 围 为 采 用 单 因 素 实 验 对 空 白 SMEDDS 的 辅 料 进 行
0.04～4.00 µg/mL，定量下限为0.04 µg/mL；日内/日间精 筛选。
密度、准确度、稳定性试验的RSD均小于10.00%（n＝6或 2.3.1 辅料的初筛
n＝3或n＝5），均符合定量分析方法学考察的相关要求。 取过量的 BBR 和 PIP 原料药（质量比 1∶1），置于 2
2.2 BBR和PIP载药质量比的确定 mL 离心管中，分别加入不同的油相（IPM、油酸乙酯、
采用外翻肠囊法确定BBR/PIP-SMEDDS中BBR和 MCT、橄 榄 油）、乳 化 剂（OP-10、吐 温 -80、吐 温 -20、
®
PIP的载药质量比。精密称取氯化钠4.0 g、碳酸氢钠0.5 Labrasol ）、助乳化剂（丙三醇、PEG-200、PEG-400、无
g、氯化钾 0.14 g、磷酸二氢钠 0.025 g、氯化镁 0.05 g，溶 水乙醇）至总质量为 1 g，涡旋 5 min 后，超声（频率 40
于 250 mL 水中，密封冷藏；取氯化钙 0.1 g，溶于 250 mL kHz，功率 120 W）40 min 使 BBR、PIP 充分溶解，再以
水中，密封冷藏；临用前，将上述2种溶液混匀，再加入葡 10 000 r/min离心15 min；取上清液，稀释后，按照“2.1.1”
萄糖 0.5 g，充分溶解，即得台式液。分别精密称取 BBR “2.1.2”项下方法测定溶液中BBR、PIP的质量浓度，并结
原料药和 BBR+PIP 原料药，以台式液为溶剂，制得 100 合稀释倍数计算两者在不同辅料中的溶解度。每个样
mg/L 的 BBR 供试液和两者质量比分别为 2∶1、1∶1、1∶2 品平行测定3次，结果取平均值。综合BBR、PIP溶解度
的混合供试液（BBR质量浓度均为100 mg/L，PIP质量浓 的测定结果（表 1），本研究暂将油相定为油酸乙酯和
®
度分别为50、100、200 mg/L）。 MCT，乳化剂为吐温-80和Labrasol ，助乳化剂为无水乙
将24只大鼠随机分为BBR原料药组和BBR+PIP不 醇、PEG-400和PEG-200。
1.6 BBR原料药 BBR原料药 BBR原料药
1.4 BBR-PIP质量比1∶1 2.5 BBR-PIP质量比1∶1 2.0 BBR-PIP质量比1∶1
BBR-PIP质量比1∶2 BBR-PIP质量比1∶2 BBR-PIP质量比1∶2
1.2 BBR-PIP质量比2∶1 2.0 BBR-PIP质量比2∶1 1.5 BBR-PIP质量比2∶1
（ μg/cm 2 ） 1.0 （ μg/cm 2 ） 1.5 （ μg/cm 2 ） 1.0
0.8
Q/ 0.6 Q/ 1.0 Q/
0.4 0.5
0.5
0.2
0 0 0
30 60 90 120 30 60 90 120 30 60 90 120
时间/min 时间/min 时间/min
A.十二指肠 B.空肠 C.回肠
图1 BBR在不同肠段中的Q值（x±s，n＝6）

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