Page 91 - 《中国药房》2024年19期
P. 91

3 项研究  [1，11，14] 报道了 388A＞G 基因多态性与总胆           2.7 敏感性分析
          固醇和 TG 变化率的关系。Meta 分析结果显示，在杂合                          本研究采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性
          子基因模型中，与AA基因型患者相比，AG基因型患者                          分析。以521T＞C多态性为例，当以LDL-C变化率为指
          的总胆固醇变化率[MD＝－5.80，95%CI（－6.00，－5.59），              标进行分析时，杂合子基因模型TC/TT和显性基因模型
          P＜0.000 1]和TG变化率[MD＝－11.79，95%CI（－19.57，           CC+TC/TT 即便排除任何一篇文献，结局指标的效应量
          －4.02），P＝0.003 0]均显著提高，差异有统计学意义，详                  均未发生显著变化；当以TC变化率为指标进行分析时，
          见表3。                                               杂合子基因模型 TC/TT 和显性基因模型 CC+TC/TT 剔
                                                                       [8]
              3 项研究  [1，11，14] 报道了 388A＞G 基因多态性与 HDL-        除马占青等 的研究后，异质性明显降低；当以 TG 变化
          C变化率的关系。Meta分析结果显示，在隐性基因模型                         率为指标进行分析时，显性基因模型CC+TC/TT剔除马
                                                                   [8]
          中，与AA+AG基因型患者相比，GG基因型患者的HDL-                       占青等 的研究后，异质性明显降低。以上提示本研究
          C 变化率显著提高，差异有统计学意义[MD＝4.49，                        所得结果的稳定性较好。
                                                             2.8 发表偏倚分析
          95%CI（2.20，6.77），P＝0.000 1]，详见表3。
          2.5  SLCO1B1 基因 521T＞＞C 多态性与瑞舒伐他汀安                     以纳入样本量最大的显性基因模型（CC+TC/TT）下
                                                             521T＞C 多态性与瑞舒伐他汀 ADR 相关性研究为自变
          全性的关系
                                                             量绘制漏斗图，可得各研究的效应点基本呈对称分布，
              13篇文献   [1，7，9―18，21] 报道了521T＞C多态性与瑞舒伐
                                                             未能从漏斗图中发现明显的发表偏倚，详见图7。
          他汀相关 ADR 的关系。4 种基因模型结果的异质性均
                                                                        0
          较低，采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果显
          示，4种基因模型下，521T＞C多态性与瑞舒伐他汀相关                                  0.2
          ADR 之间均存在显著相关性（P＜0.05）；C 等位基因突                              （ log[OR] ）  0.4
          变的患者服用瑞舒伐他汀发生 ADR 的风险增加，尤其                                   0.6
                                                                      SE
          是 CC 基因型患者发生 ADR 的概率最大[OR＝4.20，
                                                                       0.8
          95%CI（2.34，7.55），P＜0.000 1]，而 TC 基因型患者发生
                                                                       1.0
          ADR 的概率相对较小[OR＝1.97，95%CI（1.39，2.78），                           0.02          0.1                     1                    10            50
                                                                                      OR
          P＝0.000 1]，安全性更高，详见表4。
                                                             图7 显性基因模型（CC+TC/TT）下521T＞＞C基因多态
         表4 4种基因模型下521T＞＞C基因多态性与瑞舒伐他                              性与瑞舒伐他汀相关ADR相关性的漏斗图
               汀安全性关系的Meta分析结果
                                                             3 讨论
                        异质性                 Meta分析结果
          基因模型                   效应模型                            瑞舒伐他汀作为一种亲水性羟甲基戊二酰辅酶 A
                      2
                     I /%   P           OR    95%CI   P
          CC+TC/TT    25   0.210 0  固定  2.72  （2.06，3.57） ＜0.000 1  还原酶抑制剂是目前降低 LDL-C 效果最强的他汀类药
          CC/TT       0    0.600 0  固定  4.20  （2.34，7.55） ＜0.000 1
          TC/TT       15   0.310 0  固定  1.97  （1.39，2.78）  0.000 1  物，但在临床应用中存在较大的个体间差异。与其它他
          CC/TT+TC    0    0.850 0  固定  3.35  （1.89，5.95） ＜0.000 1  汀类药物不同，瑞舒伐他汀是一种亲水性分子，强烈依
          2.6 SLCO1B1 基因 388A＞＞G 多态性与瑞舒伐他汀安                  赖于药物转运体穿越细胞膜到达作用部位，只有约10%
          全性的关系                                              经细胞色素P450代谢，大部分以原型排出，因此影响其
                                                                                                          [22]
              5 篇文献  [11，13，17―18，21] 报道了 388A＞G 多态性与瑞舒      分布的转运体将是其调脂作用个体差异的主要来源 。
          伐他汀相关 ADR 的关系。4 种基因模型结果的异质性                        其在体内主要由 OATP1B1 转运进入肝细胞，同时主要
          均较低，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显                         经 乳 腺 癌 耐 药 蛋 白（breast  cancer  resistance  protein，
                                                                              [23]
          示，4 种基因模型下，均未发现 388A＞G 多态性与瑞舒                      BCRP）外排出肝脏 。有研究显示，中国健康受试者
                                                             BCRP 野生型组和突变组在药-时曲线下面积、峰浓度、
          伐他汀相关 ADR 之间存在显著相关性（P＞0.05），详
                                                                                                          [24]
                                                             总 清 除 率 和 肾 清 除 率 上 差 异 均 无 统 计 学 意 义 。
          见表5。
                                                             OATP1B1 为一种在人体肝脏表达的基底外侧膜上的摄
         表5 4种基因模型下388A＞＞G基因多态性与瑞舒伐他
               汀安全性关系的Meta分析结果                               入型转运体，由位于人第12号染色体12p12的SLCO1B1
                                                             基因编码，因此，编码OATP1B1的SLCO1B1基因多态性
                        异质性                 Meta分析结果
          基因模型                   效应模型
                      2
                     I /%   P           OR    95%CI   P      是影响他汀类药物药动学、药效学及 ADR 的主要因
          GG+AG/AA    0    0.900 0  固定  0.97  （0.54，1.76）  0.930 0  素 。SLCO1B1 单核苷酸多态性可引起 OATP1B1 蛋白
                                                               [25]
          GG/AA       0    0.780 0  固定  0.90  （0.43，1.89）  0.770 0
          AG/AA       0    0.830 0  固定  0.94  （0.48，1.85）  0.850 0  的某些氨基酸改变，进而显著降低其对底物的摄取
                                                                 [9]
          GG/AA+AG    0    0.430 0  固定  1.15  （0.77，1.73）  0.500 0  能力 。
          中国药房  2024年第35卷第19期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 19    · 2401 ·
   86   87   88   89   90   91   92   93   94   95   96