Page 129 - 《中国药房》2024年17期
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2.3 外周激动策略及代表性药物 参考文献
众所周知，阿片受体在脑和脊髓之外的周围神经系 [ 1 ] 樊碧发. 中国疼痛医学发展报告：2020[M]. 北京：清华大
统有着广泛的分布。透过血-脑屏障激活中枢神经系统 学出版社，2020：2-3.
的阿片受体，是阿片类药物发挥强效镇痛作用的关键， FAN B F. China pain medical development report：2020
也是成瘾、过度镇静等副作用的根本原因。因此，“不上 [M]. Beijing：Tsinghua University Press，2020：2-3.
[32]
头”的外周阿片受体激动剂愈发受到关注 。NFEPP是 [ 2 ] SHANTHANNA H，LADHA K S，KEHLET H，et al. Peri‐
基于芬太尼所设计的一种氟化衍生物。相比于芬太尼， operative opioid administration[J]. Anesthesiology，2021，
该药不仅无法跨越血-脑屏障，氟原子的修饰作用还使 134（4）：645-659.
其只有在酸性条件下才能与外周μ阿片受体结合，对呈 [ 3 ] PAICE J A，BOHLKE K，BARTON D，et al. Use of
opioids for adults with pain from cancer or cancer treat‐
现酸性微环境的病变组织实现靶向治疗。在结肠炎小
ment：ASCO guideline[J]. J Clin Oncol，2023，41（4）：
鼠模型中，该药能够精准靶向炎症组织，有效缓解结肠
914-930.
疼痛，且完全不诱发成瘾、镇静、便秘等阿片样副作
[ 4 ] DOWELL D，RAGAN K R，JONES C M，et al. CDC
用 [33―34] 。此外，研究人员基于L-脑啡肽和角鲨烯的生物
clinical practice guideline for prescribing opioids for pain：
缀合物所开发的一种纳米载体镇痛药，通过制剂手段同
United States，2022[J]. MMWR Recomm Rep，2022，71
样达到了不入脑而仅激活外周阿片受体的目的 。 （3）：1-95.
[35]
局部用药是药物发挥外周药效的主要用药方式之 [ 5 ] LAU J，MAZZOTTA P，FAZELZAD R，et al. Assessment
一。在姑息治疗中，局部应用阿片类镇痛药来缓解化疗 tools for problematic opioid use in palliative care：a sco-
期间黏膜溃疡引发的剧痛症状，是阿片类镇痛药局部用 ping review[J]. Palliat Med，2021，35（7）：1295-1322.
[36]
药少有的临床案例 。这是由于吗啡等阿片类镇痛药 [ 6 ] BATEMAN J T，SAUNDERS S E，LEVITT E S. Under‐
多有血-脑屏障通透性，故该给药方式仅适用于终末期 standing and countering opioid-induced respiratory depres‐
癌症患者。有研究团队设计了多靶点阿片肽 MCRT 并 sion[J]. Br J Pharmacol，2023，180（7）：813-828.
对神经痛模型小鼠足底局部用药，发现该药通过激活阿 [ 7 ] DAVIES A，LEACH C，BUTLER C，et al. Opioid-induced
片受体和 NPFF 受体产生了较强的局部镇痛活性，效价 constipation in patients with cancer：a “real-world”， mul‐
ticentre，observational study of diagnostic criteria and
强度是神经痛一线药物普瑞巴林的10 000倍，是神经痛
[28]
三线药物吗啡的 1 000 倍 。该研究团队还通过对 clinical features[J]. Pain，2021，162（1）：309-318.
[ 8 ] HERLINGER K，LINGFORD-HUGHES A. Opioid use
MCRT肽链结构的修饰与优化，进一步筛选得到镇痛效
disorder and the brain：a clinical perspective[J]. Addiction，
果更好的类似物 HD-3，其效价强度是普瑞巴林的一百
2022，117（2）：495-505.
万倍，是吗啡的十万倍（文章暂未发表），有望成为一种
[ 9 ] HE Y，SU Q，ZHAO L Y，et al. Historical perspectives
新型的局部镇痛候选药物用于治疗神经病理性疼痛。 and recent advances in small molecule ligands of selective/
3 总结与展望 biased/multi-targeted μ/δ/κ opioid receptor：2019-2022[J].
偏向性阿片受体激动剂、“一药多靶”多功能配体、 Bioorg Chem，2023，141：106869.
外周阿片受体激动剂等新型研发策略为高效低毒的阿 [10] VARGA B R，STREICHER J M，MAJUMDAR S. Strate‐
片类镇痛新药的研发提供了一定的借鉴与参考。值得 gies towards safer opioid analgesics：a review of old and
注意的是，这些研发策略并非孤立存在的，更不是竞争 upcoming targets[J]. Br J Pharmacol，2023，180（7）：
关系，而是相辅相成的。以上文所述的丁丙诺啡和 975-993.
MCRT 为例，前者既具有多靶点特性又可偏向性激动 G [11] CHE T，DWIVEDI-AGNIHOTRI H，SHUKLA A K，et al.
蛋白信号通路，后者则兼具多靶点特性和外周激动活 Biased ligands at opioid receptors：current status and fu‐
ture directions[J]. Sci Signal，2021，14（677）：eaav0320.
性。近年来发展出了一些新技术、新方法，使得许多新
[12] SOYKA M. Novel long-acting buprenorphine medications
型阿片类镇痛药已进入到临床试验阶段。奥赛利定和
for opioid dependence：current update[J]. Pharmacopsy‐
泰吉利定分别作为“全球首款”和“国内首款”偏向性阿
chiatry，2021，54（1）：18-22.
片受体激动剂，为阿片类镇痛新药的研发提供了成功范
[13] INFANTINO R，MATTIA C，LOCARINI P，et al. Bu‐
例。低毒高效的阿片类镇痛新药研发之路，道阻且长。
prenorphine：far beyond the “ceiling”[J]. Biomolecules，
随着业界对阿片类镇痛药基因组学的不断深入了解，对 2021，11（6）：816.
阿片受体结构、类别及其信号通路的全面认识，相信未 [14] MCPHERSON J，RIVERO G，BAPTIST M，et al. μ -
来将开发出更多低毒高效的阿片类镇痛新药，并有望拓 opioid receptors：correlation of agonist efficacy for signal‐
展阿片类镇痛药的适应证范围，使其在疼痛治疗方面发 ling with ability to activate internalization[J]. Mol Pharma‐
挥更大的作用。 col，2010，78（4）：756-766.
中国药房 2024年第35卷第17期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 17 · 2179 ·
