Page 127 - 《中国药房》2024年17期
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的新型阿片类镇痛药的研发策略，以期为新型镇痛药的                           不良反应不仅严重影响了疼痛患者的生活品质，甚至还
          开发提供一定的借鉴与参考。                                      会使其生命安全面临很大威胁。因此，开发更为安全的
          1 阿片类镇痛药的广谱镇痛作用及其不良反应                              阿片类镇痛药，对提高疼痛患者生活质量和满足临床用
          1.1 阿片类镇痛药的广谱镇痛作用                                  药需求具有重要的科学意义和社会价值。
              自 1805 年德国药剂师泽尔蒂纳从罂粟中分离出了                      2 阿片类镇痛药的新型研发策略
          吗啡，开启了阿片类药物的时代至今，已有几十种阿片                               吗啡是最早也是最被广泛使用的阿片类镇痛药。
          类药物用于疼痛治疗。阿片类镇痛药具有广谱的镇痛                            基于吗啡化学骨架进行结构优化以实现更强的镇痛活
          活性，被广泛用于缓解多种类型的疼痛：（1）用于治疗急                         性和更少的不良反应，是过去百余年间阿片类新药的主
          性疼痛。阿片类镇痛药是目前已知疗效最好的镇痛药，                           要研发手段，如左啡诺、丁丙诺啡的创制就是通过该法
          是治疗创伤等中至重度急性疼痛的“金标准”，是围手术                          实现的。随着结构生物学和神经生物学等技术的日臻
                                     [2]
          期多模式镇痛的重要组成部分 。常用处方药有羟考                            成熟以及业界对阿片受体分子机制的深入认识，近年来
          酮、可待因和他喷他多等，多为短效或速释类制剂。（2）                         许多有前景的研发策略被用于开发高效低毒的阿片类
          用于治疗癌症疼痛。据世界卫生组织推荐，阿片类镇痛                           镇痛药（图 1），其根本思路是致力于镇痛活性与不良反
          药是癌症三阶梯止痛法的重要成员。对于中度癌痛患                            应的相对分离。这些策略包括开发偏向性阿片受体激
          者，可单独使用可待因等弱效阿片类镇痛药，或与非甾                           动剂、多功能配体、多功能阿片类配体、阿片受体变构调
          体抗炎药等非处方药联用；对于重度癌痛患者，则推荐                           节剂、阿片受体异源二聚体等             [9―10] 。下文将聚焦偏向性
                                            [3]
          使用以吗啡为代表的强效阿片类镇痛药 。（3）用于治疗                         激动策略、“一药多靶”策略、外周激动策略，总结分析相
          慢性非癌性疼痛。在偏头痛、神经病理性疼痛等慢性非                           关代表性药物的最新研究进展。
          癌性疼痛的治疗中，美国疾病控制与预防中心发布的
         《处方阿片类药物治疗疼痛的临床实践指南》将曲马多
                                              [4]
          等阿片类镇痛药划入二线或三线治疗药物 。（4）用于姑
          息治疗。疼痛是癌症终末期患者最常见且最苦恼的症
          状，相关临床实践指南推荐丁丙诺啡等阿片类镇痛药用
          于姑息医学等特殊治疗中的疼痛管理 。                                     G蛋白                              G蛋白
                                          [5]
          1.2 阿片类镇痛药的不良反应
              阿片类镇痛药的功能由阿片受体家族的4个亚型介
          导，即 μ、δ、κ 和 NOP 受体。其中，μ 阿片受体被公认是
          镇痛和副作用的主要靶点，即该受体与药物结合后能激
          活多条下游信号通路，在产生强效镇痛作用的同时伴随
          出现过度镇静、呼吸抑制、便秘、耐药、成瘾等一系列严
                    [6]
          重不良反应 。
             （1）过度镇静：过度镇静多发生于阿片类镇痛药的
          使用初期或大幅加大药量之后。出现该症状时，医生需                              R：受体；OR：阿片受体；→：产生作用；×：不产生作用；T型线：抑
                                                             制作用；β-arrestin：β-拦阻蛋白。
          要对患者进行全面评价（如嗜睡程度、与疲劳的相关性                                   图1 新型阿片类镇痛药的研发策略
                                  [6]
          等），并调整用药剂量或次数 。（2）呼吸抑制：呼吸抑制
          也主要发生于用药初期或药量增加之后，其临床表现是                           2.1 偏向性激动策略及代表性药物
          呼吸能力的降低甚至呼吸停止，是最具致命性的不良反                               阿 片 受 体 为 一 种 G 蛋 白 偶 联 受 体（G-protein-
          应 。由于机体会对呼吸抑制产生耐受，因此合理的用                           coupled receptor，GPCR），而GPCR下游的G蛋白信号通
            [6]
          药管理可以避免阿片类镇痛药诱发的呼吸抑制的发生。                           路和β-arrestin信号通路通常负责不同的生理学功能，若
         （3）便秘：机体对便秘几乎不会耐受。因此，对于需要长                          特异性地激活或抑制某一信号通路有望获得低毒高效
          期服用阿片类镇痛药的患者而言，便秘无疑是最常见和                           的理想药物。Che 等 实验提示，作为阿片受体激动剂
                                                                               [11]
          最顽固的并发症 。此外，长期用药还会诱导机体对药                           的吗啡在 β-arrestin 2 敲除小鼠中显示出较强的镇痛活
                        [7]
          物产生适应性。从药效的角度来看，这种适应性表现为                           性和弱化的便秘、呼吸抑制等副作用。该研究发现，G
          药物疗效的降低（即耐药性），此时只有增加药量方能满                          蛋白信号通路主要负责阿片类镇痛药的镇痛和成瘾等
          足镇痛需求，其特征是量效曲线的右移；从机体反应的                           效应，而β-arrestin信号通路则是呼吸抑制和镇痛耐受等
                                                                             [11]
          角度来看，这种适应性表现为患者精神和身体等方面的                           副作用的主要原因 。这就是说，若某个阿片受体激动
                                       [8]
          成瘾性（如觅药行为、戒断症状等） 。阿片类镇痛药的                          剂可以偏向性激动G蛋白信号通路，其镇痛疗效与毒副

          中国药房  2024年第35卷第17期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17    · 2177 ·
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