Page 128 - 《中国药房》2024年17期
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作用的平衡关系会更优，这为低毒高效阿片类镇痛新药                            2.2 “一药多靶”策略及代表性药物
          的发现提供了理论基础。目前，丁丙诺啡、奥赛利定和                                多种药物联用的“鸡尾酒”疗法，在癌症、艾滋病和
          PZM21是比较有代表性的G蛋白偏向性激动剂。                             慢性疼痛等疾病治疗中均取得了良好成效。研发人员
              丁丙诺啡，由英国 Reckitt Benckiser 公司基于吗啡               基于“鸡尾酒”疗法提出了“一药多靶”的多重药理学新
          骨架所设计，于1978年获批上市。该药不仅能够有效治                          理念，即：作用于多个靶标的单一组分化合物，有助于平
                                                                                         [22]
          疗急性和慢性疼痛，还可通过替代疗法减轻阿片类药物                            衡各靶标活性并产生协同作用 。在痛觉相关的受体
                  [12]
          的成瘾性 。丁丙诺啡的镇痛疗效媲美吗啡，但其呼吸                            或信号通路中，μ阿片受体的调控效果最为显著。因此，
          抑制等不良反应的发生率较吗啡更低，这归因于其独特                            阿片类“一药多靶”策略主要是围绕μ阿片受体开展的。
          的药理机制——偏向性激活 μ 阿片受体的 G 蛋白信号                         根据靶标组合的不同，阿片类“一药多靶”药物主要分为
          通路，该偏向性直到2010年才被首次揭示                [13―14] 。       下述两类。
              奥赛利定，由美国Trevena公司于2013年研发（产品                       （1）阿片受体家族不同亚型之间的组合，即：除靶向
          开发名为TRV130）。在细胞水平上，该药对G蛋白信号                         激动 μ 阿片受体以外，药物还作用于 δ、κ 或 NOP 受
          通路的激活能力与吗啡相近，但招募β-arrestin 2的能力                     体 [23―24] 。研究发现，敲除 δ 受体可减轻 μ 受体激动剂的
          远低于吗啡；在动物水平上，该药显示出略强于吗啡的                            成瘾、耐受等副作用，以此为理论基础所设计的 μ 受体
                                                                                                    [25]
                                                              激动剂/δ受体拮抗剂显示出更少的不良反应 。有趣的
                                        [15]
          镇痛效力，并且不易诱发呼吸抑制 。2020年8月7日，
                                                              是，μ/δ 受体双靶点激动剂同样显示出较好的镇痛潜
          奥赛利定获美国FDA批准上市，用于中重度急性疼痛的
                                                                [10]
                                                              力 。此外，κ 和 NOP 受体也能够协同调节 μ 受体的生
          治疗，但该药仍会引发恶心、呕吐、便秘等不良反应，并
                                                              理效应   [10，26] 。Cebranopadol 是一款极有代表性的“一药
          标记有如下“盒装警告”：成瘾、滥用和误用；危及生命的
                                                              多靶”药物，由美国Tris公司开发。在细胞水平上，该药
                                         [16]
          呼吸抑制；新生儿阿片戒断综合征等 。
                                                              对多个阿片受体亚型都有较高的亲和力和激动活性（尤
              PZM21，是首个基于阿片受体晶体结构所设计的G
                                                              其是对μ和NOP受体），多靶点特性突出；在啮齿和灵长
          蛋白偏向性激动剂。在细胞水平上，其偏向性与奥赛利
                                                              类动物水平上，该药的镇痛效力远高于吗啡，且不良反
          定不相上下；在啮齿和灵长类动物水平上，其镇痛效力
                                                                    [27]
                                                              应更少 。截至 2024 年 2 月，该药在癌症疼痛（Ⅲ期，
          与吗啡、羟考酮相当且持续时间更久，并且没有成瘾性。
                                                              NCT02031432）、糖 尿 病 周 围 神 经 病 变（ Ⅱ 期 ，
          然而，PZM21 仍未能避免便秘、耐药等不良反应                   [17―18] 。
                                                              NCT01939366）、骨 关 节 炎 引 发 的 慢 性 疼 痛（Ⅱ 期 ，
          此外，引入苯并二氧戊环取代 PZM21 分子结构中的羟
                                                              NCT01709214）和 药 物 滥 用 潜 力 评 估（ Ⅰ 期 ，
          基，该衍生物可表现出比母体更强的镇痛活性和更大的
                                                              NCT05256108）等近 10 项临床试验中均取得了良好
                              [19]
          G 蛋白信号通路偏向性 。有研究通过对配体-受体复
                                                              进展。
          合物冷冻电镜结构的解析和对比，发现 PZM21 和奥赛
                                                                 （2）阿片受体与非阿片受体的组合，即：除靶向激动
          利定分别为完全不激活和部分激活β-arrestin信号通路，
                                                              μ阿片受体以外，药物还作用于非阿片系统的受体或信
          而芬太尼和吗啡则是强效激活β-arrestin信号通路，这阐
                                                              号通路，如神经肽FF（neuropeptide FF，NPFF）受体、神经
          释了偏向性激动剂招募β-arrestin的结构细节，为开发低
                                                              激肽受体、胆囊收缩素受体等。以NPFF为例，有学者以
                                                  [20]
          毒高效的偏向性阿片类镇痛药夯实了结构基础 。
                                                              阿片受体激动剂 morphiceptin 和 NPFF 类似物 PFRTic-
              近日，国内关于G蛋白偏向性阿片受体激动剂的临                          NH2为母体设计了多靶点阿片肽药物 MCRT，该药显示
          床研究取得重大突破。江苏恒瑞医药股份有限公司的                             出强效的镇痛活性和极少的不良反应 ；另有学者基于
                                                                                              [28]
          泰吉利定（产品开发名为 SHR8554）是一种 μ 阿片受体                      阿片受体激动剂和 NPFF 构建了 DN-9 等多个多靶点分
          的偏向性小分子激动剂，具有良好的镇痛作用、安全性                            子，其有效性和安全性均优于吗啡              [29―30] 。
          和耐受性，于2024年1月31日获我国国家药品监督管理                             在已上市的阿片类镇痛药中，具有“一药多靶”特性
          局批准上市，适用于腹部手术后的中重度疼痛，是国内                            的药物占有很大比例，包括地佐辛和他喷他多等十余种
                                              [21]
          首款自主研发的一类阿片类镇痛创新药 。绿叶制药                             药物都属于此类。相比吗啡等专一性 μ 阿片受体激动
          集团有限公司的 G 蛋白偏向性阿片受体激动剂 LPM-                         剂，多靶点阿片类镇痛药的安全性普遍较好。例如地佐
          3480392已先后在中国和美国完成了腹部手术中重度疼                         辛，其呼吸抑制等不良反应的发生率非常低且有封顶效
          痛的Ⅱ期临床试验（CTR20222358、NCT06204120），关                 应，因而备受医患关注，占据了我国麻醉镇痛药市场约
                                                                        [31]
          于 骨 科 手 术 术 后 中 重 度 疼 痛 的 Ⅱ 期 临 床 试 验               60%的份额 。多靶点药物的设计策略为安全高效的新
         （CTR20233389）正在有序开展中。                                型阿片类镇痛药的研发提供了更多可能性。


          · 2178 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17                            中国药房  2024年第35卷第17期
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