Page 132 - 《中国药房》2024年17期
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[3]
          物学进程 。作为 NF-κB 抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，             细胞合成雄激素，从而进一步增加游离睾酮水平；而高
          IκB）的家族成员，IκBα 是 NF-κB 蛋白的主要抑制剂。                    表达的雄激素又可通过激活 NF-κB 信号通路来加重炎
                                                                                           [12]
          当细胞处于极化状态时，NF-κB 与 IκBα 在细胞质内结                      症反应，使卵泡生长停滞甚至闭锁 。
          合为稳定的三聚体，从而导致 NF-κB 核定位受阻，使其                        2.4 影响肠道菌群稳态
          不具备转录活性；当细胞受到外界刺激时，细胞膜表面                                肠 道 菌 群 紊 乱 与 PCOS 慢 性 炎 症 密 切 相 关 。
          受体与上游信号因子结合后首先激活IκB激酶复合物，                           Tremellen等 提出了“肠道屏障内毒素血症-炎症机制”
                                                                        [13]
          导致 IκBα 发生磷酸化、泛素化后从三聚体中解离，而                         的假说，即内毒素血症可能通过诱发炎症反应促进
          NF-κB 则暴露出核定位序列后迅速转移至细胞核内与                          PCOS 进展。肠道菌群紊乱可导致肠黏膜通透性增加，
          目的基因结合，启动炎症因子转录，进而发生级联炎症                            使 LPS 通过受损的肠黏膜屏障进入体循环与 TLR4 结
              [4]
          反应 。                                                合，从而激活 NF-κB 信号通路，加重 PCOS 患者的炎症
          2 NF-κB信号通路对PCOS的影响机制                               反应 。这种由肠道菌群失调触发的炎症反应还可能
                                                                  [14]
          2.1 促进慢性炎症、氧化应激                                     加重 PCOS 患者的 IR 状态，进而影响疾病的进展和预

              持续的慢性炎症会促进 PCOS 进展。Toll 样受体 4                   后。肠-脑轴的调控在 PCOS 的发病机制中亦发挥重要
         （Toll-like receptor 4，TLR4）通过识别和转导脂多糖（li‐            作用。当肠道菌群失调诱发炎症反应时，释放的炎症因
          popolysaccharide，LPS）来激活 NF-κB 信号通路，进而释             子还能作用于中枢神经系统并可通过调控下丘脑 NF-
                                                                                      [15]
          放大量血清肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，              κB途径加剧PCOS炎症反应 。
          TNF-α）、白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子，            3 中药调控NF-κB信号通路改善PCOS
                                       [5]
          从而参与 PCOS 的慢性炎症过程 。在病理条件下，不                         3.1 中药单体
          断积累的活性氧（reactive oxygen species，ROS）会导致             3.1.1 黄酮类
          氧化应激发生，并可通过激活NF-κB信号通路诱发炎症                              柚皮素是一种广泛存在的黄酮类化合物。研究发
          反应；炎症反应又能通过影响线粒体正常功能造成ROS                           现，经柚皮素干预后，PCOS 大鼠卵巢组织中 IL-1β、IL-
          累积和抗氧化酶系统功能受损，进而合成大量氧自由                             6、TNF-α水平和剪切型胱天蛋白酶9、p75神经营养蛋白
                                             [6]
          基，从而对卵巢组织造成脂质过氧化损伤 。                                受体以及磷酸化NF-κB（p-NF-κB）蛋白的表达水平均明
          2.2 影响糖脂代谢                                          显下调，这提示柚皮素可能通过抑制NF-κB信号通路减
                                                                                   [16]
              NF-κB信号通路可通过促进炎症反应来损伤胰岛β                        轻PCOS大鼠的炎症损伤 。大豆异黄酮因与雌激素具
          细胞，造成胰岛素分泌绝对或相对不足，致使糖代谢紊                            有相似结构而被称为植物雌激素。研究发现，经大豆异
            [7]
          乱 ；高血糖可激活单核细胞中NF-κB信号通路活性，促                         黄酮干预后，PCOS大鼠的体重较前减轻，卵巢体积较前
          进全身炎症反应，从而又加重 PCOS 患者胰岛 β 细胞功                       缩小，动情周期恢复正常，卵巢囊性扩张卵泡和闭锁卵
          能受损 。作为 NF-κB 信号通路中的关键激酶，IκB 激                      泡的数量均减少，且大鼠卵巢组织中NF-κB p65蛋白磷
                [8]
          酶不仅能激活NF-κB信号通路诱发炎症反应，还能间接                          酸化水平、丙二醛（malondialdehyde，MDA）活性均降低，
          抑 制 磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶（phosphoinositide  3-kinase，     超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘
          PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路活性，            肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性均
                                                                  [17]
          这种抑制作用会削弱细胞对胰岛素的敏感性，从而导致                            升高 。这提示大豆异黄酮可抑制PCOS大鼠的炎症反
          胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），最终引起卵巢雄激               应，增强抗氧化能力，这一作用可能与干预 NF-κB 信号
          素合成与释放增多，导致卵泡发育及排卵障碍                   [9―10] 。     通路有关。
              50%～80% 的 PCOS 患者合并肥胖，且以腹部肥胖                        研究发现，鼠李柠檬素可通过调节 Wnt-1 诱导分泌
          为主。过多的脂肪堆积使PCOS患者脂肪组织巨噬细胞                           蛋白质 2（wnt-1 induced secretion protein2，WISP2）介导
          增多，导致脂肪细胞代谢功能紊乱而激活NF-κB信号通                          的 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 γ（peroxisome
          路；同时巨噬细胞的增多和活化可能会导致组织溶解酶                            proliferator-activated receptor γ，PPARγ）/NF-κB/转化生子
                                     [11]
          的过量释放，从而加速炎症反应 。                                    因子 β1 （transforming growth factor-β1，TGF-β1 ）/Smad2/3
          2.3 介导高雄激素血症                                        信号通路来上调WISP2 mRNA的表达，下调结缔组织生
              高雄激素血症是PCOS发病过程中的又一关键病理                         长因子、TGF-β1、Ⅰ型胶原蛋白、磷酸化 IκBα、p-NF-κB
          环节。PCOS 患者体内炎症因子可通过诱发 IR 抑制肝                        p65 等蛋白表达，从而诱导 PCOS 大鼠卵巢颗粒细胞增
                                                                                       [18]
          脏合成性激素结合球蛋白表达或直接刺激卵巢卵泡膜                             殖，减少卵巢颗粒细胞纤维化 。氧化型低密度脂蛋白

          · 2182 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17                            中国药房  2024年第35卷第17期
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