Page 122 - 《中国药房》2024年17期
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床研究等进行综述，以期为氯苯唑酸治疗 ATTR 的临床                         剂量为 20 mg （每日 1 次）时耐受性良好。除 1 例患者
          应用提供参考。                                             外，所有患者在第6周和第6个月时均能有效稳定TTR。
          1 氯苯唑酸的基本介绍                                         虽然试验中观察到了神经功能的恶化，但健康相关的生
          1.1 作用机制                                            活质量、心脏生物标志物氨基末端脑利钠肽前体、超声
              研究表明，TTR 的天然四聚体结构可使其稳定，从                        心动图参数等没有显示出恶化。这表明，20 mg 氯苯唑
                                  [11]
          而减缓或阻止ATTR的进展 。但是TTR基因突变会破                          酸（每日 1 次）可以有效稳定几种非 Val30Met 变异相关
          坏四聚体的稳定性和（或）加速四聚体的解离，使单体错                           的TTR。
                                         [12]
          误折叠从而促进淀粉样纤维的形成 。因此，四聚体的                            2.1.2 Study Fx-005（NCT00409175）
                                        [6]
          解离被认为是ATTR形成主要原因 。氯苯唑酸是一种                               Study Fx-005 是一项全球多中心、随机、双盲、安慰
          选择性稳定剂，可以高亲和力、选择性地结合四聚体的2                           剂对照的为期 18 个月的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，其目的是评
          个甲状腺素结合位点，在药动学上稳定四聚体，抑制四                            价氯苯唑酸治疗早期Val30Met ATTR-PN患者18个月的
          聚体解离成单体，从而抑制淀粉样蛋白形成的级联反                             疗效和安全性，并确定氯苯唑酸对 Val30Met TTR 的稳
                               [4]
          应，延缓ATTR病程进展 。                                      定性。该试验共有128名患者被随机分配到氯苯唑酸组
          1.2 用法用量                                           （65 名）或安慰剂组（63 名）。患者每日 1 次自行服用 20
              氯苯唑酸有氯苯唑酸葡胺软胶囊（20 mg/粒）和氯苯                      mg的氯苯唑酸或安慰剂。研究的主要疗效终点为第18
          唑酸软胶囊（61 mg/粒）两种剂型。治疗成人早期ATTR-                      个月时意向治疗（intent to treat，ITT）人群（n＝125）和可
          PN，推荐剂量为氯苯唑酸葡胺软胶囊 20 mg（每日 1 次，                     评估疗效（evaluable efficacy，EE）人群（n＝87）下肢神经
          口服）；治疗成人遗传型和野生型 ATTR-CM，推荐剂量                        病变损害评分（neuropathy impairment score-lower limbs，
          为氯苯唑酸软胶囊 61 mg（每日 1 次，口服）或氯苯唑酸                      NIS-LL）和诺福克生活质量-糖尿病神经病变总生活质
                                        [10]
          葡胺软胶囊80 mg（每日1次，口服） 。                               量评分（Norfolk quality of life-diabetic neuropathy ques‐
          1.3 药代动力学                                           tionnaire total scores，TQOL）与基线相比的平均变化差
              氯苯唑酸胶囊经口服后，4 h内可达血药浓度峰值，                        异。次要疗效终点包括ITT人群中的神经功能、营养状
          表观稳态分布容积约为 18.5 L，体外的血浆蛋白结合率                        况和TTR稳定性的变化 。
                                                                                  [4]
          高达99.9%。氯苯唑酸主要与TTR结合，主要代谢途径                             结果显示，在 ITT人群中未观察到氯苯唑酸组和安
          是葡萄糖醛酸化作用，其消除缓慢，平均半衰期约为49 h，                        慰剂组间主要终点的差异；在 EE 人群中，与安慰剂组
          表观清除率为0.263 L/h。氯苯唑酸每日重复给药后，稳                       相比，氯苯唑酸组 NIS-LL 显著降低（60.0% vs. 38.1%，
          态下的药物蓄积程度约是单剂量给药的2.5倍。单剂量                           P＝0.041）、TQOL显著升高（0.1分 vs. 8.9分，P＝0.045）。
          口服给药后，约 59% 的剂量经粪便排出（主要为原型药                         氯苯唑酸组98%的患者TTR值稳定，且次要终点结果大
                                                                                  [4]
          物），约22%的剂量经尿液排出（主要为葡萄糖醛酸代谢                          部分有利于氯苯唑酸组 。这表明，氯苯唑酸治疗早期
               [10]
          产物） 。                                               Val30Met ATTR-PN 疗效良好，并且可使患者 TTR 值稳
          2 氯苯唑酸治疗ATTR有效性的主要临床研究                              定，延缓患者疾病进展。
          2.1 治疗ATTR-PN                                       2.1.3 Study Fx-006（NCT00791492）
          2.1.1 Study Fx1a-201（NCT00630864）                       Study Fx-006是一项开放标签、单臂、国际多中心扩
              Study Fx1a-201 是一项Ⅱ期、开放标签、单臂研究，                 展研究，主要目标是评估氯苯唑酸的长期安全性和耐受
          为期 12 个月，目的是评估氯苯唑酸治疗非 Val30Met                      性以及对疾病进展的长期影响。符合条件的研究对象
          ATTR患者的药效学、疗效和安全性。研究分为两阶段。                          是具有Val30Met突变的ATTR-PN并且已完成Study Fx-
          第 1 阶段，患者服用氯苯唑酸 20 mg（每日 1 次），持续 6                  005 研究 18 个月随访的患者。Fx-005 研究中 86 名患者
          周。在第6周，采集血样确定TTR的稳定性。第2阶段，                         （94.5%）参加了扩展的Study Fx-006研究，所有患者均接
          所有在第 6 周随访时 TTR 表现稳定的患者继续接受氯                        受20 mg氯苯唑酸（每日1次），持续12个月。本研究与
          苯唑酸20 mg（每日1次）治疗，共12个月。在第6、12个                      Fx-005研究相结合，将Fx-005研究中的安慰剂组患者切
                                              [3]
          月时对TTR稳定性进行额外的实验室评估 。                               换为氯苯唑酸治疗，构成安慰剂-氯苯唑酸组，氯苯唑酸
              21 名患有 8 种不同的非 Val30Met 突变的患者接受                 组患者继续接受氯苯唑酸治疗，构成氯苯唑酸-氯苯唑
          了每日 20 mg 氯苯唑酸、持续 12 个月的治疗。结果表                      酸组。疗效指标包括NIS-LL、TQOL以及神经功能和营
          明，在评估的8种突变导致的ATTR患者中，氯苯唑酸的                          养状况，且该试验量化了患者每月疗效指标的变化率和


          · 2172 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17                            中国药房  2024年第35卷第17期
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