Page 117 - 《中国药房》2024年17期
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组。3组患者的出血发生率分别为3%、3%和8%。该研                         险 的 癌 症 患 者 中 的 疗 效 和 安 全 性 ；ASTER 试 验
          究结果表明，IONIS-FⅪRx通过降低FⅪ水平可有效预防                     （NCT05171049）则对比了 Abelacimab 与阿哌沙班在癌
          全膝关节成形术术后VTE，且具有较低的出血风险。该                          症相关性血栓形成患者中的效果，其目的是研究 Abe-
          研究对于预防全膝关节成形术术后并发症具有重要意                            lacimab对癌症相关性血栓形成患者的预防效果及安全
                     [9]
          义。Walsh 等 在血液透析的终末期肾病（end-stage re‐                性。上述研究的最终结果将有助于明确 Abelacimab 在
          nal disease，ESRD）患者中进行了一项Ⅱ期临床试验，旨                  具有高出血风险的患者群体中是否能有效地预防血栓
          在考察 IONIS-FⅪRx可能引发的血栓形成风险及出血倾                      形成，同时不会显著提升出血风险。
          向。该试验结果显示，IONIS-FⅪRx的药代动力学（phar‐                       Osocimab（又名BAY1213790）是一种长效的人免疫
          macokinetics，PK）与既往研究一致，无论其在血液透析                   球蛋白G1单抗，可与FⅪa活性位点附近的区域结合，从
          前或者后注射，结果都无明显差异；重复给药后未观察                           而阻止FⅪa激活FⅨ。该药起效迅速，半衰期为30～44
          到 IONIS-FⅪRx的剂量累积；与基线水平相比，用药 85 d                  d。Weitz等 进行的一项Ⅱ期非劣效性随机临床试验比
                                                                       [14]
          时，200 mg 剂量组患者的 FⅪ活性平均水平下降了                        较了不同剂量的 Osocimab 与依诺肝素和阿哌沙班在接
          56.0%，300 mg剂量组下降了70.7%，安慰剂组仅下降了                   受膝关节置换术的患者中预防 VTE 的效果。该试验结
          3.9%；FⅪ抗原水平与 FⅪ活性水平平行。该研究还观                        果显示，Osocimab 0.6、1.2 和 1.8 mg/kg 剂量组的疗效均
          察到，活化部分凝血活酶时间呈剂量依赖性延长，国际                           不劣于依诺肝素组，符合非劣效性标准；术前给予 Oso‐
          标准化比值没有变化。该研究结果表明，IONIS-FⅪRx降                      cimab 1.8 mg/kg 剂量的患者在术后 10～13 d 的 VTE 发
          低了经血液透析的 ESRD 患者的 FⅪ活性水平，且并未                       生率低于依诺肝素组患者，符合优效性标准。总体而
          发生与药物相关的严重不良事件。                                    言，Osocimab 显示出作为预防 VTE 的新的治疗选择的
              Fesomersen（又名 IONIS-Ⅺ-LRX、FⅪ-LICA）是第二          潜力，但仍需进一步研究。
          代ASO类药物，能通过特异性结合肝脏内的无唾液酸糖                              Xisomab 3G3（又名 ABO23）是一种重组人源化的
          蛋白受体，有效抑制FⅪ在肝脏中的合成过程，从而降低                          MAb，能通过直接抑制FⅪa或抑制其生物合成，导致其
                       [10]
          FⅪ的循环水平 。这种与配体结合的ASO比未结合的                          发生功能性缺陷，从而在不显著影响止血机制的情况下
          分子作用更强，从而允许减少给药频次（皮下注射，每月                          产生抗血栓效果。Lorentz 等 对 Xisomab 3G3 进行了
                                                                                       [15]
                    [6]
          1 次或更少） 。一项在 307 例 ESRD 患者中进行的关于                   一项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照试验，主要评估其在血
          Fesomersen的随机对照试验将患者分为3个不同剂量组                      液透析的 ESRD 患者中的安全性和初步疗效。该试验
         （Fesomersen 40、80和120 mg，每4周给药1次，最多用药               结果显示，Xisomab 3G3 的使用未导致出血或其他与药
          48 周）和安慰剂组。初步报告结果显示，Fesomersen 各                   物相关的不良事件，且相比于安慰剂组，Xisomab 3G3组
          剂量组均具有良好的安全性和耐受性，且与安慰剂组相                           患者血液透析回路中的栓塞事件更少；此外，患者凝血
          比 ，大 出 血 和 临 床 相 关 的 非 大 出 血 的 发 生 率 没 有           酶-抗凝血酶复合物和 C 反应蛋白水平在 Xisomab 3G3
          升高 。                                               给药后较之前降低。总体而言，Xisomab 3G3 在该试验
              [11]
          3.2 MAb                                            中展现了良好的安全性和有效性，为后续的临床研究奠
              MAb 是一种生物制剂，能通过与 FⅪ特异性结合，                      定了基础。
          阻断或减弱后者在凝血级联反应中的活性。MAb 具有                              MK-2060是一种用于抗凝治疗的MAb，目前正在进
          的高亲和力和特异性，使其能够精准作用于生物体内特                           行临床研究，包括对需要血液透析的ESRD老年患者的
          定的病理生理过程，可为抗凝治疗提供更安全和有效的                           Ⅰ 期 和 Ⅱ 期 临 床 试 验 （MK-2060-004  trial，
          选择。当前，研发领域正积极探索多种MAb候选药物，                          NCT03873038；MK-2060-007 trial，NCT05027074） 。此
                                                                                                        [6]
          如 Abelacimab、Osocimab、Xisomab 3G3、MK-2060 以及       外，一项关于抗 FⅪ单抗 REGN9933 的Ⅰ期临床试验
          REGN9933等，这些创新药物有望为临床治疗提供更多                       （NCT05102136）也 正 在 进 行 中 ，该 研 究 旨 在 评 估
          选择。                                                REGN9933 在健康志愿者中的安全性、耐受性、PK 和药
              Abelacimab（又名MAA868）是一种新型FⅪ和FⅪa                效动力学（pharmacodynamics，PD）特征 。
                                                                                              [6]
          双重抑制剂，可与FⅪ结合并将其锁定在未活化状态，防                          3.3 小分子抑制剂
          止其被FⅫa或凝血酶激活。其在静脉途径给药时的半                               小分子抑制剂具有较小的分子量（上限为900 Da），
                                            [12]
          衰期为25～30 d，因此仅需每月给药1次 。目前有2项                       能够迅速穿透细胞膜，阻断其活性位点或诱导蛋白质的
                                                   [13]
          正在进行的关于 Abelacimab 的Ⅲ期临床试验 ——                      别构调节。该类药物无须注射，可口服给药，蛋白质结
                                                                                         [6]
          MAGNOLIA 试验（NCT05171075）旨在比较 Abelacimab            合率高，约8%～20%被肾脏清除 。目前该类药物正在
          与达肝素钠在胃肠道/泌尿生殖系统癌症患者中预防                            被开发用于预防和治疗血栓性疾病，在研的代表药物主
          VTE的效果，其目标是评估Abelacimab在具有高出血风                     要 包 括 Milvexian、Asundexian、ONO-7684、SHR2285、


          中国药房  2024年第35卷第17期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17    · 2167 ·
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