Page 118 - 《中国药房》2024年17期
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          EP-7041和BMS-962212。                                 而降低血栓形成风险。Ma等 在52例健康受试者中开
              Milvexian（又名 BMS-986177、JNJ-70033093）是一         展了SHR2285与阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛联合使
          种口服活性强、高选择性可逆的 FⅪa 小分子抑制剂。                          用时的安全性、耐受性、PK 和 PD 研究。该研究发现，A
                  [16]
          Perera 等 首次评估了 Milvexian 在健康成年志愿者中                  组（阿司匹林+氯吡格雷+安慰剂或 SHR2285 200 mg，
          的安全性、耐受性、PK和PD特征，通过一项包括单次递                          bid）、B组（阿司匹林+氯吡格雷+安慰剂或SHR2285 300
          增剂量（4、20、60、200、300、500 mg）和多次递增剂量（5、               mg，bid）和 C 组（阿 司 匹 林 + 替 格 瑞 洛 + 安 慰 剂 或
          20、70、200、500 mg）两部分的双盲、安慰剂对照研究进                    SHR2285 300 mg，bid）受试者的 FⅪ活性平均最大抑制
          行。该研究结果显示，Milvexian在健康成年志愿者中具                       率分别为 84.8%、89.3% 和 92.2%，活化部分凝血活酶时
          有良好的安全性和耐受性，没有显著的临床出血事件；                            间 平 均 最 大 延 长 倍 数 分 别 为 2.08、2.36 和 2.26 倍 ；
          患者的血药浓度与用药剂量成正比，且药物半衰期适合                            SHR2285在健康受试者中耐受性良好，没有显著的不良
          每日1次或每日2次给药；此外，该药在PK和PD参数方                          反应。该研究结果表明，SHR2285 与阿司匹林、氯吡格
          面表现出低变异性。总体而言，该研究显示 Milvexian                       雷或替格瑞洛联用时具有较好的抗凝效果和安全性。
          适合进一步的临床开发。                                         目前，SHR2285已经在健康志愿者中进行了多项Ⅰ期临
              Asundexian（又名 BAY2433334）是一种口服化学合               床 试 验（NCT03769831、NCT04229433、NCT04472819、
          成小分子抑制剂，能够直接、强效、可逆地抑制 FⅪa。                          NCT04829305、NCT04945616），用以评估其安全性、PK
          PACIFIC-AMI试验是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对                      和 PD 特征，这些研究结果为其进一步的临床研究奠定
          照、剂量范围研究的Ⅱ期临床试验，旨在评估 Asun‐                          了基础。
          dexian在急性心肌梗死患者中的安全性和剂量效果，纳                             EP-7041 为一种强效、高选择性的 FⅪ抑制剂，通过
          入了1 500多例接受标准双重抗血小板治疗的急性心肌                          静脉注射给药，具有起效快、半衰期短的特点。目前，业
                  [17]
          梗死患者 。该试验结果表明，无论 Asundexian 的剂量                     界正在进行一项有关EP-7041的开放标签的Ⅱ期临床试
          高低，其主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、中风、支                          验（NCT05040776），主要评估其在体外膜氧合（extracor‐
          架血栓形成）的发生率与安慰剂组相似，且未增加主要                            poreal membrane oxygenation，ECMO）中的抗凝效果与
          或临床相关非主要出血的风险。PACIFIC-STROKE 试                      安全性 。该试验的目标是比较EP-7041与传统的标准
                                                                    [22]
          验是一项针对急性非心肌梗死缺血性中风患者的Ⅱ期                             抗凝血药（如普通肝素）在 ECMO 中的效果。目前的研
          随机、双盲、对照试验，纳入了约 1 800 例接受标准抗血                       究结果发现，对比普通肝素，EP-7041的出血风险显著降
                                                                [22]
          小板治疗的患者，评估了Asundexian用于二级预防新发                       低 。EP-7041作为抗凝血药在ECMO支持下展示了良
                    [18]
          中风的效果 。该试验结果显示，与使用安慰剂相比，                            好的临床应用前景，值得进一步研究和验证。
          Asundexian 没有减少急性非心肌梗死缺血性中风患者                           BMS-962212 是一种直接、可逆、选择性的 FⅪ抑制
                                                                                         [23]
          隐性脑梗死或缺血性中风的复合终点，也没有增加大出                            剂，起效快，半衰期短。Perera等 在日本和非日本健康
          血或临床相关非大出血的复合终点。PACIFIC-AF试验                        受试者中开展了一项关于 BMS-962212 的Ⅰ期临床试
          是一项多中心、随机、双盲、双模拟、剂量探索的Ⅱ期临                           验，结果显示，该药耐受性良好，无出血倾向，且仅观察
          床试验，旨在比较Asundexian与阿哌沙班在房颤患者中                       到轻微的不良反应。BMS-962212在不同剂量和给药方
                  [19]
          的安全性 。该试验结果表明，Asundexian 在较低剂量                      案下表现出良好的PK和PD特性，为其在急性抗凝治疗
         （20 和 50 mg/d）下与标准剂量阿哌沙班相比，能够显著                      中的应用潜力提供了积极的数据支持。
          抑制FⅪa活性，且未增加出血风险。上述多项研究结果                           3.4 其他
          为 Asundexian 在心血管疾病抗凝治疗中的Ⅲ期临床试                      3.4.1 天然FⅪ抑制剂
          验提供了依据。                                                 天然的 FⅪ抑制剂主要包括蛇类、蠕虫和昆虫等动
              ONO-7684 是一种竞争性、可逆性的 FⅪ抑制剂。                     物体内表达的蛋白质。Fasxiator 是从带状金环蛇 Bun‐
                 [20]
          Beale等 首次针对ONO-7684开展了一项随机、安慰剂                      garus fasciatus 的毒液中分离出的一种特定的 FⅪ抑制
          对照、双盲、单剂量和多剂量的临床研究，在健康受试者                           剂，是一种 Kunitz 型蛋白酶抑制剂，可延长活化部分凝
          进食或禁食条件下进行。该研究结果显示，ONO-7684                         血活酶时间，但对凝血酶原时间没有显著影响；其能与
          在单次和重复给药后测试的所有剂量水平上都具有良                             FⅪa高亲和力结合，并能延长氯化铁诱导的血栓形成模
                                                                                    [24]
          好的耐受性，且治疗中出现的不良事件总体发生率较                             型小鼠的颈动脉闭塞时间 。目前，Fasxiator 还处于临
          低，没有证据表明存在出血风险。这提示 ONO-7684 在                       床前研究阶段。
          抗凝治疗上具有很大的潜力。                                           硬 蜱 蓖 麻 接 触 相 抑 制 剂（Ixodes  ricinus-contact
              SHR2285是我国首个口服FⅪ抑制剂，通过与FⅪa                      phase inhibitor，Ir-CPI）来源于蜱的唾液腺，可选择性地
          竞争性和可逆性地结合，能有效地抑制FⅪa的活性，从                           与FⅫa、FⅪa和血浆激肽释放酶结合，并抑制人血浆中


          · 2168 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17                            中国药房  2024年第35卷第17期
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