Page 119 - 《中国药房》2024年17期
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FⅫ、前激肽释放酶和FⅪ的相互激活，从而减少血栓形                          要更多的Ⅲ期临床试验来提供证据。ASO 利用特定的
          成。Pireaux 等 对 Ir-CPI 在动物血栓形成模型（包括体                 RNA分子来干预目标基因的表达，能够准确地阻断FⅪ
                      [25]
          外血栓模型）中的抗血栓活性进行了研究，并对其安全                           合成，未来的研究可能会探索通过注射途径给药，以实
          性进行了评估：（1）通过使用兔子的加速导管血栓模型                          现对特定基因的精准调控。此外，ASO的给药方式和频
          和动静脉分流模型来评价Ir-CPI的抗血栓活性，结果显                        次目前尚未完全确定，可能存在使用上的不便，未来需
          示，Ir-CPI 在上述模型中均显示出显著的抗血栓效果。                       要进行优化以更好地发挥其作用。MAb 是一种针对特
         （2）在需要体外循环支持的绵羊心脏手术中，Ir-CPI的效                       定目标分子的治疗药物，具有高度的特异性，可准确靶
          果与普通肝素相当，能够有效阻止体外循环系统中的血                           向目标分子、延长半衰期、减少用药频次，这些特征使其
          液凝块形成，并且在术中及术后均维持了绵羊正常的生                           在抗凝血方面具有发展潜力。然而，MAb通常需要注射
                                                             给药，存在制作成本高、生产周期长以及潜在的免疫反
          理参数。（3）Ir-CPI在猪的肝脏出血实验中表现出良好的
                                                             应等问题，需要予以关注。小分子抑制剂可口服给药，
          安全性，其在抑制血栓形成的同时，并未增加出血的风
                                                             分子量小，可更快速穿过细胞膜，起效迅速，在 FⅪ抑制
          险，且其安全性明显优于普通肝素。基于上述临床前动
                                                             剂中具有潜在的临床应用前景。
          物模型的研究表明，Ir-CPI 是一种有效且安全的抗凝血
                                                                 目前，FⅪ抑制剂的研发仍存在一些问题尚待解决：
          药，可为需要体外循环等高血栓形成风险的医疗操作提
                                                             首先，FⅪ抑制剂长期应用的安全性和有效性尚未得到
          供有前景的用药选择。目前，Ir-CPI 的Ⅰ期临床试验
                                                             充分验证，尤其对不同人群影响的差异性尚待考察；其
         （NCT04653766）正在进行中。
                                                             次，FⅪ抑制剂可能会引发新的安全问题，例如难以使用
          3.4.2 核酸适配体
                                                             FⅪ浓缩物对抗这些抑制剂，这可能导致血栓形成风险
                      [26]
              Donkor 等 对首个抑制 FⅪ的核酸适配体 FELIAP
                                                             增加。特别是在抗磷脂综合征等高风险疾病中，FⅪ抑
          进行了初步研究，结果显示，该药可通过高亲和力与FⅪa
                                                             制剂的临床应用效果和安全性还未完全明确。为应对
          活性位点或其附近区域结合，从而抑制 FⅪa 催化的
                                                             当前存在的挑战，未来需要开展的研究包括探索 FⅪ抑
          S2366 裂解、FⅨ激活，以及与抗凝血酶的复合物形成。
                                                             制剂在不同适应证下的作用效果、对长期用药患者进行
          S2366是一种三肽-硝基苯胺复合物，在FⅪa的催化作用
                                                             进一步安全性评估、不同患者群体的个体化治疗方案以
          下裂解并释放出有色产物，这种有色产物的生成量可用
                                                             及同其他抗凝血药联合应用效果的研究等。作为抗凝
                                               [27]
          于评估 FⅪa 的活性。另一项由 Woodruff 等 开展的关
                                                             治疗的新靶点药物，FⅪ抑制剂有望成为更安全、有效的
          于两种 RNA 适配体（11.16 和 12.7）的研究发现，上述两
                                                             治疗选择，弥补当前抗凝血药的局限性，在减少出血风
          种适配体均能够结合催化结构域的FⅪa阴离子结合位
                                                             险的同时为患者提供更有效的血栓预防和治疗方案。
          点和FⅪa自溶环上的带电区域，并以非竞争性的方式抑
          制FⅪa活性。核酸适配体的研发速度相对较慢，目前仍                          参考文献
                                                             [ 1 ] 《中国血栓性疾病防治指南》专家委员会. 中国血栓性疾
          处于临床前研究阶段。此外，核酸适配体在生物体内的
                                                                  病防治指南[J]. 中华医学杂志，2018，98（36）：2861-2888.
          稳定性可能受限于生物分解过程，且其生产和纯化过程
                                                                  Expert  Committee  on  the  Guidelines  for  Prevention  and
          复杂，增加了成本，影响了其市场竞争力。
                                                                  Treatment  of  Thrombotic  Diseases  in  China.  Guidelines
          4 总结与展望                                                 for  prevention  and  treatment  of  thrombotic  diseases  in
              抗凝血药在血栓预防与治疗方面有着至关重要的                               China[J]. Natl Med J China，2018，98（36）：2861-2888.
          作用，现有的肠外和口服抗凝血药通过干扰凝血级联反                           [ 2 ]  WEITZ  J  I，FREDENBURGH  J  C.  2017  scientific  ses‐
          应的关键环节，实现了对血栓的有效控制，但同时也伴                                sions Sol Sherry distinguished lecture in thrombosis：fac‐
          随着出血风险的增加。因此，临床仍然需要不断探索更                                tor  Ⅺ  as  a  target  for  new  anticoagulants[J]. Arterioscler
          安全有效的抗凝策略。FⅪ抑制剂在有效预防血栓形成                                Thromb Vasc Biol，2018，38（2）：304-310.
          的同时，对正常的血液凝固机制影响较小，从而降低了                           [ 3 ]  MEIJERS J C，TEKELENBURG W L，BOUMA B N，et
                                                                  al. High levels of coagulation factor Ⅺ as a risk factor for
          出血风险。这是因为FⅪ在血栓形成的扩增阶段发挥了
                                                                  venous  thrombosis[J].  N  Engl  J  Med，2000，342（10）：
          显著的增强作用，而在初期的血液凝固过程中，其作用
                                                                  696-701.
                  [6]
          相对较小 。以FⅪ作为抗凝靶点，有望开发出在有效抗
                                                             [ 4 ]  GROVER  S  P，MACKMAN  N.  Intrinsic  pathway  of
          凝的同时能降低出血风险的药物。
                                                                  coagulation  and  thrombosis[J]. Arterioscler Thromb Vasc
              目前，FⅪ抑制剂（包括 ASO、MAb 和小分子抑制                          Biol，2019，39（3）：331-338.
          剂）在特定患者群体的Ⅱ期临床试验中被初步验证了安                           [ 5 ]  FREDENBURGH J C，WEITZ I J. Factor Ⅺ as a target
          全性及疗效。例如，FⅪ抑制剂在骨科手术预防 VTE 方                             for new anticoagulants[J].Hamostaseologie，2021，41（2）：
          面可能比低分子肝素更有效，在房颤脑卒中预防方面是                                104-110.
                                                 [6]
          一种安全或潜在安全的可替代DOACs的药物 ，但还需                         [ 6 ]  DE CATERINA R，PRISCO D，EIKELBOOM J W. Fac‐

          中国药房  2024年第35卷第17期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17    · 2169 ·
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