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1 FⅪ在凝血级联反应中的作用                                     强 FⅡa 对 FⅪ的反馈激活。因此，FⅪ的反馈激活对血
                                                                                                   [5]
              凝血过程极为复杂，涉及一系列特定蛋白质的水解                          栓形成至关重要，而对止血的影响相对较小 。
          激活，这些蛋白质通过有序的步骤被激活，最终形成纤                            2 FⅪ作为抗凝血药新靶点的潜力
          维蛋白，从而实现对受损血管的凝血。参与这一过程的                                FⅪ是 FⅪa 的酶原形式。FⅪa 是凝血级联反应过
          所有蛋白质均被统称为凝血因子（coagulation factor，F），               程中的一种丝氨酸蛋白酶，是由两个相同亚基的二硫键
          各个蛋白质用罗马数字表示，被激活的蛋白质被称为活                            组成的同源二聚体，总分子量约为160 kDa，主要在肝细
          化的凝血因子（activated coagulation factor，Fa）。凝血级         胞中进行生物合成，在血栓形成中起重要作用，在止血
                                                                                   [5]
          联反应包括内源性途径和外源性途径，二者共同启动                             过程中起次要辅助作用 。流行病学和临床前研究发
          FⅩa并生成FⅡa，最后形成纤维蛋白。一方面，组织因                          现，FⅪ水平升高者较正常人群发生静脉血栓形成和卒
                                                                          [2]
          子与FⅦa结合形成复合物，启动外源性凝血途径并催化                           中的风险更高 。遗传性及后天性的 FⅪ缺乏症都不会
          生成 FⅩa；另一方面，内源性凝血途径的启动源于 FⅫ                         延长出血时间，只会导致轻微出血和罕见的自发性出
          的接触激活机制，该机制可由负电荷表面（如 RNA、                           血，而不会导致与缺乏或减少其他促凝因子（如 FⅧ或
                                                                                [3]
          DNA 及聚磷酸盐）所触发，进而激活激肽释放酶原                            FⅨ）相关的严重出血 。鉴于FⅪ抗血栓的潜力和较低
         （prekallikrein，PKK）和高分子量激肽原（high molecular           的出血风险特性，其已被视为新一代抗凝血药的潜在靶
                                                                [5]
          weight kininogen，HMWK）。最初生成的 FⅫa 可激活                点 。因此，针对FⅪ作为新靶点的药物研发，可为抗凝
          PKK，使其转化成α-激肽释放酶（α-kallikrein，α-KK），后               治疗方案提供更安全的选择，有望实现预防血栓而不增
          者进一步激活 FⅫ，构成正反馈循环；而 HMWK 可通过                        加出血风险的治疗目标。

          与 FⅫ和 PKK 结合，促进 FⅫ的激活。随后，FⅪ和 FⅨ                     3 以 FⅪ为靶点的抗凝血药——FⅪ抑制剂的临
          依次被活化，FⅧa与FⅨa结合形成复合物，催化FⅩa的                         床前及临床研究进展
          生成。FⅩa 与其辅因子 FⅤa 结合形成凝血酶原复合                             目前尚无上市的 FⅪ抑制剂类药物，而处于临床研
          物，催化凝血酶原裂解为有活性的FⅡa。FⅡa通过裂解                          究阶段的 FⅪ抑制剂包括 3 类：反义寡核苷酸（antisense
          可溶性纤维蛋白原激活FⅩⅢa，催化不溶性纤维蛋白的形                          oligonucleotide，ASO）、单 克 隆 抗 体（monoclonal  anti‐
          成，起到凝血作用。此外，FⅡa 还可通过反馈机制进一                          body，MAb）和小分子抑制剂，并且均已进入Ⅱ期或Ⅲ期
                                                 [4]
          步活化FⅪ并激活血小板，从而加快凝血进程 。凝血级                           临床试验阶段，这预示着其潜在的临床应用前景。另
          联反应示意图见图1。                                          外，靶向 FⅪ的天然抑制剂和核酸适配体大多正在进行
                                                                        [6]
                       α-KK          ②                        临床前研发 。不同作用机制的FⅪ抑制剂，由于药理学
                   FⅫ HMWK  FⅫa      ①                        特性差异，具有各自的优缺点。
                                     FⅩ                       3.1 ASO
                       FⅪ     FⅪa
                           FⅨ     FⅨa  FⅦa                        ASO 通过与互补的 mRNA 靶标特异性结合并引起
                                  FⅧa  组织                                                       [7]
                                       因子                     催化降解，从而减少肝脏合成凝血因子 。ASO 有潜力
                                                              在不增加出血风险的情况下，比传统抗凝血药更有效地
                                     FⅩa
                                                              降低术后血栓形成的风险。ASO起效缓慢，使FⅪ降至
                                 FⅡ  FⅤa  FⅡa
                                         凝血酶                  治疗水平需要数周时间，因此 FⅪ在停药后恢复正常水
                                    纤维蛋白原   纤维蛋白              平也会延迟数周，故该药不适用于快速抗血栓治疗，但
                                                                                                    [8]
             注：①代表外源性途径；②代表内源性途径；虚线表示扩增途径，                    可作为多种慢性血栓性疾病的用药选择之一 。正在进
          涉及外源性或共同途径的组分与内源性途径之间的相互作用。                         行临床试验的 ASO 类 FⅪ抑制剂包括 IONIS-FⅪRx 和
                      图1 凝血级联反应示意图
                                                              Fesomersen。
              虽然止血和血栓形成都依赖于 FⅡa 的生成和纤维                            IONIS-F ⅪRx （又 名 F Ⅺ -ASO、BAY2306001、ISIS-
          蛋白的形成，但二者的途径不同。当血管前壁内的组织                            416858）是第一个进行Ⅱ期临床试验的 ASO 类药物，通
          因子暴露就会激发止血——高浓度的组织因子诱导FⅡa                           过靶向肝脏中的FⅪ mRNA，以剂量依赖性的方式降低
                                                                                       [8]
          急剧产生，形成止血栓。在止血过程中，FⅡa 对 FⅪ的                         FⅪ的血浆浓度。BÜLLER 等 在进行全膝关节成形术
          反馈激活作用微弱。不同于止血过程，血栓形成通常是                            患者中开展了一项关于 IONIS-FⅪRx和依诺肝素的疗效
          由暴露在动脉粥样硬化斑块破坏部位的低浓度组织因                             和安全性比较的研究。该研究结果显示，术前接受 200
          子或表达在活化的单核细胞或与内皮细胞相连的微囊                             mg IONIS-FⅪRx、300 mg IONIS-FⅪRx和依诺肝素的患者
          上的组织因子所引发。血栓的生长和稳定依赖于 FⅡa                           中，静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的发
          对 FⅪ的反馈激活，而 FⅪ的反馈激活会扩大 FⅡa 的生                       生率分别为 27%、4% 和 30%，其中 200 mg IONIS-FⅪRx
          成和纤维蛋白的形成。此外，天然存在的多磷酸盐可增                            组为非劣效方案，300 mg IONIS-FⅪRx组优于依诺肝素


          · 2166 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17                            中国药房  2024年第35卷第17期
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