Page 98 - 《中国药房》2024年13期
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了一项研究，结果显示，与安慰剂组患者相比，应用马昔 研究数据有限：有研究指出，与甲状腺功能正常的特发
腾坦的患者有更明显的体液潴留且更易因心力衰竭恶 性PAH患者相比，合并亚临床甲状腺功能减退患者的血
[14]
化而住院治疗 。因此，临床在应用马昔腾坦时，应密 液动力学特征和生存率与之相似，而合并临床甲状腺功
切监测患者体液潴留体征，尤其是对于合并心力衰竭的 能亢进/减退的特发性PAH患者具有更好的血液动力学
[23]
PAH 患者；若发生具有临床意义的体液潴留事件，应对 指标和生存率 ；一项日本回顾性研究显示，在特发性
患者进行评估以明确病因，保证用药安全。 PAH 和家族性 PAH 患者中，甲状腺毒症的患病率较高，
[24]
本研究检出了天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶 而 ERA 可抑制甲状腺毒症的发生 。临床在使用马昔
升高等肝损伤相关的ADE阳性信号。一项以原代人肝 腾坦时，应重视该药对患者甲状腺功能的潜在影响，防
细胞为对象的研究评价了马昔腾坦对胆汁淤积的影响， 范甲状腺功能减退症的发生。另外，胰腺癌、急性胰腺
[17]
结果显示，在实验浓度下马昔腾坦并没有肝毒性 。最 炎、小肠结肠炎、外阴阴道疼痛、卵巢出血等ADE阳性信
近的荟萃分析结果也表明，马昔腾坦没有与波生坦相似 号的 PRR、ROR 值均较高，临床应高度重视。但由于上
[13]
的肝毒性 。本研究WSP分析结果显示，天冬氨酸转氨 述ADE的发生频次较少，相关文献报道有限，其发生率
酶升高、丙氨酸转氨酶升高等ADE阳性信号均属于早期 及发生机制亦未明确，故仍需进一步研究。
失败型。因此，临床在应用马昔腾坦治疗的早期，应监 3.4 研究局限性
测患者的肝功能，并根据其症状作出合理的治疗决策。 首先，由于 FAERS 数据库为自发呈报系统，虽数据
另外，最近一项病例报告通过分析代谢相关基因单核苷 涵盖面较广，但存在漏报、错报及信息缺失等不足。其
酸多态性来探讨遗传因素在马昔腾坦肝毒性中的价值， 次，本研究挖掘出的ADE阳性信号仅与药物存在统计学
结果显示，与细胞色素 P450 酶 2C8（cytochrome P450 关联，无法进行绝对风险量化。最后，由于“遮蔽效应”
[25]
2C8，CYP2C8）、CYP2C9低活性相关的等位基因突变可 的存在 ，一些药品说明书已提及的ADE（如水肿、外周
能是马昔腾坦致肝损伤的潜在危险因素 ，未来可开展 水肿等）未被挖掘出来。在后续研究中，本课题组还需
[18]
相关研究来验证这种关联，以协助临床识别马昔腾坦肝 基于已发现的ADE信号，开展更多的高质量研究，以明
毒性风险较高的PAH患者。 确各ADE在真实用药环境下的发生情况。
3.3 药品说明书未提及的ADE阳性信号分析 综上所述，临床应用马昔腾坦治疗 PAH 时，除药品
在本研究检出的ADE 阳性信号中，血肌酐升高、血 说明书中提及的不良反应外，还应重点关注甲状腺功能
尿素升高、尿气味异常、氮质血症、心肾综合征等可能与 减退症，血肌酐升高、血尿素升高等肾损伤相关ADE，以
肾损伤相关的PT尚未被马昔腾坦药品说明书收录。一 及精神淡漠、绝望感等精神障碍相关ADE。后续可开展
项单中心、开放标签临床试验结果表明，严重肝肾受损 专门研究以早期识别应用马昔腾坦后ADE发生风险较
患者的肾功能与马昔腾坦药代动力学参数没有临床相 高的PAH特殊人群。
[19]
关性，其剂量也不需要调整 。病因探讨展示了PAH患 参考文献
者肾功能不全的潜在机制，主要包括心室不同步、左心 [ 1 ] BEDAN M，GRIMM D，WEHLAND M，et al. A focus on
[20]
室间隔弯曲、神经激素激活等 。可见，PAH 患者的肾 macitentan in the treatment of pulmonary arterial hyper‐
功能可能受心功能不全的影响，靶向药物对心功能的改 tension[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2018，123（2）：
善可能有利于肾功能的保护。一项随机对照试验结果 103-113.
®
[21]
表明，ERA 具有一定的肾脏保护作用 ，但尚无马昔腾 [ 2 ] Janssen Science. OPSUMIT ：macitentan[EB/OL]. [2023-
坦的相关数据。因此，上述有关肾损伤的ADE阳性信号 11-25]. https：//www.janssenlabels.com/package-insert/
是否与马昔腾坦直接相关，还有待进一步机制研究和临 product-monograph/prescribing-information/OPSUMIT-
pi.pdf.
床试验予以验证。
[ 3 ] LEVINE D J. Pulmonary arterial hypertension：updates in
在精神病类方面，本研究发现情感淡漠、气馁、绝望
epidemiology and evaluation of patients[J]. Am J Manag
感等 ADE 阳性信号未被马昔腾坦药品说明书收录。
Care，2021，27（Suppl. 3）：S35-S41.
[22]
PAH患者常患有精神障碍疾病 ，但暂无学者关注ERA
[ 4 ] U. S. FDA. FDA adverse event reporting system（FAERS）
是否会促进 PAH 患者精神障碍的发生并加速其进展。
quarterly data extract files[EB/OL]. [2023-11-20]. https：//
由于PAH致病机制与精神障碍的关系尚不明确，临床在 fis. fda. gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPDQDE-FAE-
使用该药的过程中需注意防范此类ADE的发生。 RS.html.
同时，本研究还检出了甲状腺功能减退症的ADE阳 [ 5 ] 狄潘潘，胡云飞，孟祥松，等. 阿替利珠单抗的不良事件
性信号。目前关于伴有甲状腺功能障碍的 PAH 患者的 风险信号挖掘[J]. 中国药房，2022，33（24）：3025-3028，
临床特征以及甲状腺功能对该类患者治疗结局影响的 3033.
· 1632 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 13 中国药房 2024年第35卷第13期
