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马昔腾坦是新一代双重内皮素受体拮抗剂（endo‐                      （EVENT_DT）减 去“THER”文 件 中 的 治 疗 开 始 日 期
          thelin receptor antagonist，ERA），可通过拮抗内皮素受体        （START_DT）来 计 算 事 件 发 生 时 间（time  to  onset，
                                                                  [7]
          A（endothelin receptor A，ETA）和 ETB 来减弱血管收缩，         TTO） 。本研究只使用完整的日期（YYYYMMDD 格
                                            [1]
          从而使肺平滑肌舒张、肺动脉压力下降 。马昔腾坦于                           式），排除日期记录不全或缺失的情况，同时排除输入错
          2013年10月被美国FDA批准用于治疗肺动脉高压（pul‐                     误的情况（如 EVENT_DT 早于 START_DT）。随后，本
                                       [2]
          monary arterial hypertension，PAH） ，随后又被欧洲药品        研究对 ADE 报告数排前 20 位的 ADE 阳性信号进行威
          管理局（European Medicines Agency，EMA）批准用于治            布尔分布形状参数（the Weibull shape parameter，WSP）
          疗PAH，但直到2018年才在我国获批上市。                             检验，以尺度参数α和形状参数β来描述其分布特征，并
              流行病学研究结果显示，PAH患病率为每百万15～                       通过形状参数β来预测ADE随时间发生的危险性（即随
              [3]
          50 例 。马昔腾坦作为治疗该病有效性、安全性较高的                         时间减少或增加的风险）：当 β 等于或接近于 1，且其
          ERA，其临床应用广泛，但在我国上市时间有限、国内临                         95%CI包含1，则符合随机失败型曲线特征，即对应ADE
          床应用经验较少，故对其进行安全性评估至关重要。基                           随用药时间的推移而不断发生，呈偶然性；当 β 及其
          于此，本研究拟采用数据挖掘方法对美国FDA不良事件                          95%CI上限均小于1，则符合早期失败型曲线特征，即对
          报 告 系 统（FDA  Adverse  Event  Reporting  System，    应ADE的发生率随用药时间的推移而逐渐下降；当β大
          FAERS）收录的马昔腾坦相关药品不良事件（adverse                      于 1 且其 95%CI 不包含 1 时，则符合磨损故障型曲线特
          drug event，ADE）报告进行分析，通过上市后的大样本数                   征，即ADE的发生率随用药时间的推移而逐渐增加 。
                                                                                                         [8]
          据来初步评价马昔腾坦用于PAH的临床安全性，以期对                          1.5 数据处理
          临床安全用药提供参考。                                            对纳入ADE 报告中的患者基本信息、合并用药、严
          1 资料与方法                                            重ADE等信息进行描述性分析。计数资料采用例数和
          1.1 数据来源与提取                                        构成比表示。采用 SAS 9.4、Excel 2021、R 4.2.2 软件对
              相关数据来源于 FAERS 数据库，提取时限为 2013                   数据进行处理和分析。
          年第4季度至2023年第3季度。目标药物检索名称限定                         2 结果
          为马昔腾坦的通用名“macitentan”和商品名“Opsumit”，                2.1 ADE报告基本信息
          同时将“INDI”文件中的“INDI_PT”一栏限定为“pulmo‐                     根据预设的检索条件，本研究最终共获得以马昔腾
          nary  arterial  hypertension”“arterial  pulmonary  hyperten‐  坦为 PS 的 ADE 报告 26 079 份，其中女性患者所占比例
          sion”“pulmonary hypertension”，再根据美国 FDA 建议    [4]  （19 104 份，73.25%）远高于男性（6 800 份，26.07%），男
          筛除重复、存疑数据，最终得到以马昔腾坦为首要怀疑                           女比为 1∶2.81；ADE 报告中，患者年龄以 18～65 岁居多
          药物（primary suspect drug，PS）的ADE报告。                （11 056 份，42.39%），体重数据缺失明显（19 018 份，
          1.2 数据清洗                                           72.92%）；主要上报人群为医师（9 010 份，34.55%）和其
              根据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for            他健康专家（7 124份，27.32%），而消费者仅占4.55%；主
          Regulatory Activities，MedDRA）26.0 版中的系统器官分         要上报国家为美国（22 016份，84.42%）。在严重治疗结
          类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，     果方面，住院或住院时间延长（15 600 份，59.82%）最为
          PT）对纳入的ADE名称进行规范化编码和中英文映射。                         常见，其次是死亡（6 549 份，25.11%）。在合并用药方
          1.3 数据挖掘                                           面，马昔腾坦相关ADE报告所涉及的合并用药排前5位
              采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds                  的依次是他达拉非、曲前列尼尔、呋塞米、利奥西呱、西
          ratio，ROR）法、英国药品和保健品管理局（Medicines                  地那非；共有1 420份ADE报告列出了合并症，其中高血
          and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综  压、心力衰竭、右心室衰竭、胃食管反流病较为常见。具
          合标准法（以下简称“MHRA 法”）对数据进行挖掘。                         体信息见表1。
          ROR与MHRA法相关参数的计算均基于比例失衡测量                          2.2 ADE风险信号挖掘结果
          法的四格表，ADE 阳性信号的判定需满足以下所有条                              共检测出马昔腾坦ADE阳性信号432个，涉及24个
          件：（1）报告数≥3；（2）ROR 法双侧检验 95% 置信区间                   SOC。在这 432 个 ADE 阳性信号中，去除产品问题，社
         （confidence interval，CI）的下限＞1；（3）比例报告比值             会环境，各项手术及医疗操作，各类损伤、中毒及操作并
                                             2
         （proportional reporting ratio，PRR）值＞2，χ ＞4。具体计      发症4个SOC项下的所有信号，以及23个表述不明确的
          算公式见相关文献        [5―6] 。                            信号（如肌钙蛋白、支气管镜检查），最终得到ADE风险
          1.4 事件发生时间分析                                       信号269个。各SOC项下报告数排前3位（“内分泌系统
              借助 SAS 9.4 软件，以“DEMO”文件中的 ADE 日期               疾病”只有1个ADE阳性信号）的PT见表2。其中，药品


          中国药房  2024年第35卷第13期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 13    · 1629 ·
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