Page 97 - 《中国药房》2024年13期

受试者相比，65岁以上受试者使用马昔腾坦的安全性和
＞360 d
[11]
有效性并无明显差异 。报告国家以美国最多，这与
181～360 d
FAERS数据库为美国FDA设立且该药较早在美国上市
91～180 d
构成比（%）
报告数/份 有关；此外，日本上报的ADE报告数位居第二，相关报告
61～90 d
可为亚裔患者的药物使用和安全性分析提供一定参考。
31～60 d
以马昔腾坦为 PS 的 ADE 报告中，联合用药以磷酸二酯
0～30 d
20 15 10 5 0 200 400 酶5（phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制剂（他达拉非、
图1 马昔腾坦ADE阳性信号的TTO分析结果 西他那非）居多。ERA联合PDE5抑制剂治疗PAH是目
对报告数排前 20 位的 ADE 阳性信号进行 WSP 分 前临床广泛应用的常规方案之一，其有效性虽已有临床
[12]
析，结果见表3。由表3可见，除全血细胞计数异常和氨 数据证实 ，但该联合用药方案的安全性尚未得到真实
基末端脑利钠肽激素原增加之外，其余ADE阳性信号的 世界数据的充分支持。
形状参数 β 及其 95%CI 上限均小于 1，符合早期失败型 3.2 药品说明书已提及的ADE阳性信号分析
曲线特征，即对应ADE的发生率随用药时间的推移而逐 根据药品说明书，马昔腾坦的常见ADE之一是血液
渐下降。 毒性。最近的荟萃分析总结了5项随机对照临床试验的
3 讨论 数据，结果显示，马昔坦治疗组患者的贫血发生率显著
[13]
本研究利用 FAERS 数据库，采用 ROR 法和 MHRA 高于安慰剂组（RR 为 3.86，95%CI 为 2.05～7.30） 。本
法挖掘出马昔腾坦用于 PAH 人群的 ADE 阳性信号 269 研究 WSP 分析结果表明，血红蛋白降低这一 ADE 阳性
个，并进行 TTO 分析和 WSP 分析以探讨马昔腾坦 ADE 信号符合早期失败型曲线特征，提示治疗早期阶段发生
发生的时间特点。 贫血的风险较高，但随着用药时间的推移，该风险将逐
[11]
3.1 马昔腾坦致ADE发生的人群特点 渐降低，与临床试验发现的风险趋势基本一致 。此
在检索到的26 079份ADE报告中，涉及的女性患者 外，马昔腾坦剂量的增加也可能导致患者血红蛋白水平
[11]
远多于男性。多家疾病登记机构的统计数据表明，女性 下降 ，其具体机制尚未明确，但可部分归因于体液潴
PAH 的患病率较高 [9―10] ，故女性使用马昔腾坦治疗的机 留和血液稀释 [14―15] 。
会更多，相关ADE的发生风险也就随之升高。尽管纳入 同时，本研究挖掘出眶周肿、颈静脉膨胀等与体液
ADE报告的患者年龄数据存在部分缺失，但初步观察结 潴留相关的ADE风险信号。在慢性心力衰竭、慢性肾功
果显示，18～65 岁和＞65 岁患者的 ADE 发生比例接近 能衰竭等情况下，应用 ERA 可能会引起明显的体液潴
[16]
（42.39% 和 38.84%）。相关临床研究提示，与 18～65 岁 留 。有学者针对左心室功能衰竭致 PAH 的患者开展
表3 马昔腾坦报告数排前20位的ADE阳性信号的WSP分析结果
WSP分析
PT 报告数 ROR（95%CI） PRR（χ） 可用报告数 /份 失败类型
2
b
α（95%CI） β（95%CI）
血红蛋白降低 725 2.19（2.00，2.40） 2.18（306.12） 339 207.36（168.59，246.13） 0.61（0.56，0.66） 早期失败型曲线
天冬氨酸转氨酶升高 271 3.37（2.87，3.96） 3.37（249.9） 192 128.85（100.12，157.58） 0.69（0.61，0.76） 早期失败型曲线
伴随疾病恶化 a 225 3.80（3.17，4.55） 3.79（242.51） 123 128.58（88.97，168.19） 0.62（0.54，0.71） 早期失败型曲线
丙氨酸转氨酶升高 225 2.89（2.44，3.42） 2.88（163.76） 159 122.00（90.21，153.93） 0.65（0.57，0.73） 早期失败型曲线
血胆红素升高 a 218 6.50（5.25，8.03） 6.49（395.84） 154 147.18（106.36，188.00） 0.62（0.54，0.69） 早期失败型曲线
血肌酐升高 a 209 2.31（1.95，2.73） 2.30（99.34） 117 189.08（126.49，251.67） 0.60（0.52，0.68） 早期失败型曲线
红细胞压积降低 a 162 3.59（2.91，4.43） 3.59（162.65） 97 124.93（81.30，168.56） 0.62（0.52，0.71） 早期失败型曲线
红细胞计数下降 a 136 2.67（2.16，3.32） 2.67（86.75） 76 108.28（62.68，153.87） 0.58（0.48，0.68） 早期失败型曲线
全血细胞计数异常 a 134 2.01（1.63，2.47） 2.01（45.78） 33 253.22（144.52，361.92） 0.85（0.62，1.08） 随机失败型曲线
白细胞计数降低 a 116 2.38（1.90，2.99） 2.38（59.12） 74 140.77（84.70，196.83） 0.61（0.51，0.72） 早期失败型曲线
血碱性磷酸酶升高 a 108 2.47（1.95，3.14） 2.47（59.44） 79 134.72（88.83，180.62） 0.70（0.58，0.83） 早期失败型曲线
缺铁性贫血 a 106 2.24（1.77，2.84） 2.24（47.41） 66 102.39（59.68，145.10） 0.62（0.50，0.73） 早期失败型曲线
白细胞计数升高 a 87 2.00（1.55，2.59） 2.00（29.49） 50 155.38（87.39，223.37） 0.68（0.53，0.83） 早期失败型曲线
血尿素升高 a 81 2.84（2.14，3.76） 2.84（57.28） 59 116.78（57.38，176.17） 0.57（0.46，0.68） 早期失败型曲线
混合性过敏 77 2.36（1.78，3.12） 2.36（38.49） 27 383.59（164.58，602.61） 0.72（0.48，0.96） 早期失败型曲线
γ谷氨酰转移酶升高 a 72 3.90（2.83，5.37） 3.90（80.09） 56 94.70（51.30，138.11） 0.62（0.50，0.75） 早期失败型曲线
氨基末端脑利钠肽激素原增加 a 69 3.38（2.46，4.65） 3.38（63.90） 42 353.03（198.75，507.32） 0.78（0.57，1.00） 随机失败型曲线
全血细胞减少症 a 65 2.26（1.67，3.05） 2.26（29.51） 43 140.80（65.32，216.27） 0.60（0.47，0.73） 早期失败型曲线
肝性脑病 a 63 2.73（1.99，3.76） 2.73（41.84） 35 227.97（97.46，358.48） 0.63（0.46，0.80） 早期失败型曲线
伴随疾病进展 a 48 2.35（1.65，3.35） 2.35（23.86） 18 169.01（37.71，300.31） 0.67（0.41，0.92） 早期失败型曲线
a：马昔腾坦药品说明书未提及的安全信号；b：ADE发生时间记录完整无误，可用于WSP分析的报告数。

中国药房 2024年第35卷第13期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 13 · 1631 ·