Page 93 - 《中国药房》2024年11期
P. 93

口服，疗程14 d。于第10天（贝他斯汀已达稳态，而羟氯                       全。本研究的不足是未同时测定哺乳母亲的血药浓度，
          喹因疗程短尚未达到）服药后2 h（峰浓度）及14 h（次日                      无法进行乳汁/血浆比值的分析。不过有研究报道，中国
          服药前，谷浓度）用电动吸乳器采集患者全部乳汁，混匀                          健康成年男性口服10 mg苯磺贝他斯汀片后2 h的血药
                                                                                                [15]
          后精密吸取 50 μL，按“2.3”项下方法前处理后，再按                      浓度约为 55 ng/mL，12 h 后约为 5 ng/mL ，可估算贝他
         “2.1”项下条件进样分析，并计算相对婴儿剂量（relative                    斯汀乳汁/血浆比值约为0.64～1.14，提示其乳汁浓度与
          infant dose，RID）：RID（%）＝药物乳汁浓度（mg/mL）×             血浆浓度可能相当。由于目前收集到的临床病例数量
          婴儿吃乳量[mL/（kg·d）]/[乳母用药剂量（mg/d）/乳母                  有限，本课题组尚未建立起贝他斯汀的乳汁药物动力学
          体重（kg）]×100%，其中婴儿平均吃乳量通常为 150                      模型，待积累更多病例后作进一步研究。
                   [12]
          mL/（kg·d） 。                                            本研究测得的乳汁中羟氯喹浓度（104.18～211.92
              结果显示，该患者服药 2 h 和 14 h 后乳汁中贝他斯                  ng/mL）比其他文献报道的浓度（350～440 ng/mL、0.5～
          汀的浓度分别为 34.95、5.72 ng/mL，羟氯喹的浓度分别                  3.7 μg/mL）更低  [6，19] 。羟氯喹的终末消除半衰期约为 32
          为 211.92、104.18  ng/mL，以 峰 浓 度 计 算 RID 分 别 为       d（血浆）～50 d（全血），服药6个月后血药浓度逐渐达到
                                                                 [7]
          1.83%、0.56%。                                       稳态 ，而本例患者采样时为服药第10天，尚未达稳态，
          3 讨论                                               因此其乳汁中的药物浓度较文献偏低。据多篇文献报
                                                                                      [7]
                                                                                                       [6]
              目前，关于人乳汁中羟氯喹浓度测定的方法研究较                         道，无论是羟氯喹的血药浓度 ，还是其乳药浓度 ，个体
          少，笔者仅查到2篇文献且均为HPLC法               [6，13] 。而人乳汁     差异均较大。一般情况下，乳汁药物浓度与母亲的血药
          中贝他斯汀浓度的测定方法尚未见报道，目前仅见该药                           浓度密切相关，但由于代谢酶、转运体的基因多态性和
          在人血浆和尿液中的浓度测定方法报道，均为 LC-MS/                        活性差异可能造成羟氯喹的血药浓度个体差异非常
                                                               [20]
          MS法  [14―15] 。生物样本检测常用的免疫分析法依赖于商                   大 ，从而导致乳药浓度差异也较大。需注意的是，曾
          品化试剂盒且可能存在交叉反应，而HPLC法灵敏度较                          有文献报道1例患者以每日2次，每次200 mg口服羟氯
          低且需将每种化合物完全分离。考虑到人乳汁中的药                            喹，其乳汁中药物浓度高达 3.7 μg/mL，RID 为 9.8%，因
                                                                              [6]
          物浓度可能非常低且本研究需同时准确定量2种药物，                           此建议其避免哺乳 。可见，进行羟氯喹的乳药浓度监
          因此本课题组决定采用LC-MS/MS法进行实验，该法不                        测对于保障哺乳期母婴安全与合理用药非常关键。羟
          仅灵敏度高、特异性强、快速，还可以同时测定多种                            氯喹口服后可在肝脏中转化为3种活性代谢产物——去
          药物。                                                乙基氯喹、双去乙基氯喹、去乙基羟氯喹，而羟氯喹及其
              乳汁中成分复杂，含有大量的蛋白质、脂肪、糖类等                        代谢产物均含有 4-氨基喹啉结构，可导致眼毒性、心脏
                                                                   [21]
                                             [16]
          营养物质，以及盐类、维生素、微量元素等 。多种内源                          毒性等 。本研究未同时测定乳汁中羟氯喹的3种活性
          性成分可能会干扰待测物色谱峰，影响检测灵敏度；脂                           代谢产物浓度，也未见相关文献报道，因此，目前人乳汁
                                        [17]
          肪和蛋白质还易堵塞、损坏色谱柱 。因此，为了提高                           中是否含有羟氯喹的3种活性代谢产物尚不明确，有待
          检测灵敏度、准确度、精密度，并防止分析仪器的污染，                          进一步探究。
          在进样分析前应尽量去除乳汁中的干扰物质。常用的                                综上，本研究建立了一种简便、快速、灵敏度高的
          乳汁样品前处理方法有蛋白沉淀法、液液萃取法、固相                           LC-MS/MS 方法用于同时测定人乳汁中贝他斯汀和羟
                                       [17]
          萃取法，以及一些新型萃取技术等 。本研究采用了简                           氯喹浓度，可为两药的哺乳期安全性研究提供支持。
          单、快速、低成本的蛋白沉淀法，以甲醇为沉淀剂，两药                          参考文献
          的提取回收率均在 95% 以上，且无明显基质效应影响，                        [ 1 ]  吴文格，何秋，詹衡，等. 苯磺贝他斯汀的合成工艺优化
          表明该前处理方法可靠。                                             [J]. 中国药物化学杂志，2023，33（5）：352-355.
                                                                  WU W G，HE Q，ZHAN H，et al. Improved synthetic pro‐
              在预实验中，本课题组分别对不同流动相组成、色
                                                                  cess of bepotastine besilate[J]. Chin J Med Chem，2023，
          谱柱和洗脱程序进行了考察。结果发现，使用纯水或乙
                                                                  33（5）：352-355.
          酸铵溶液为流动相A时，氯喹和羟氯喹的色谱峰严重拖
                                                             [ 2 ]  WILLIAMS  J  I，GOW  J  A，KLIER  S  M，et  al.  Non-
          尾，而加入 0.1% 甲酸后，峰形显著改善，故最终采用
                                                                  clinical  pharmacology，pharmacokinetics，and  safety  fin-
          0.1%甲酸-10 mmol/L乙酸铵溶液（A相）和甲醇（B相）为
                                                                  dings  for  the  antihistamine  bepotastine  besilate[J].  Curr
          流动相。                                                    Med Res Opin，2010，26（10）：2329-2338.
              贝他斯汀口服后被迅速吸收，在体内主要以原型存                         [ 3 ]  邱洋洋，余红. 羟氯喹在皮肤疾病中应用及安全性研究
            [18]
          在 。本研究报道了贝他斯汀在人乳汁中的浓度，并计                                进展[J]. 医学综述，2019，25（19）：3870-3874，3879.
          算出RID小于10%，可见贝他斯汀在哺乳期使用较为安                              QIU Y Y，YU H. Application and safety of hydroxychloro‐


          中国药房  2024年第35卷第11期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 11    · 1367 ·
   88   89   90   91   92   93   94   95   96   97   98