Page 90 - 《中国药房》2024年11期
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suitable  for  simultaneous  determination  of  bepotastine  and  hydroxychloroquine  concentrations  in  human  milk  and  can  provide
          reference for safe drug use during lactation.
          KEYWORDS     bepotastine； hydroxychloroquine； breast milk； lactation； drug concentration； LC-MS/MS


              贝他斯汀是第 2 代组胺 H1受体拮抗剂，因起效迅                       1.2 主要药品与试剂
          速，且具有选择性和非镇静性等特点，常用于治疗过敏                                苯磺贝他斯汀对照品（批号 E1520116，纯度 98%）、
                                    [1]
          性鼻炎、荨麻疹和皮肤瘙痒等 。贝他斯汀的说明书注                            硫酸羟氯喹对照品（批号 E2026124，纯度≥98%）、氯喹
          明了哺乳期女性慎用，因为有报告称哺乳期大鼠服药后                            对照品（内标，批号 G1812043，纯度 97%）均购自阿拉丁
                            [2]
          会分泌药物至乳汁中 。但目前国内外均未见贝他斯汀                            试剂（上海）有限公司；乙酸铵为质谱纯，甲醇、甲酸均为
          是否会分泌至人乳汁中的相关报道，其对母乳喂养婴儿                            色谱纯，水为蒸馏水。
          的安全性尚不明确。                                           1.3 空白乳汁与患者乳汁
              羟氯喹是一种 4-氨基喹啉化合物，具有抗疟、抗炎                            空白乳汁由近 6 个月未使用过贝他斯汀、羟氯喹及
          和免疫调节等作用，常用于皮肤科疾病，如炎症性皮肤                            结构类似药物的健康哺乳期女性志愿者提供，患者乳汁
          病、免疫性皮肤病、光线性皮肤病等的治疗                  [3—4] 。我国目     由同时服用贝他斯汀和羟氯喹的哺乳期患者提供，提供
                                                ®
                                          ®
          前已获批的 2 种羟氯喹类药品（纷乐 、赛能 ）的说明书                        者均签署了知情同意书。本研究获得了杭州市第一人
                                                              民医院伦理委员会审核批准（批件号为 IIT-20231031-
          均写明了哺乳期女性应慎用，因为羟氯喹可少量分泌至
                                                              0249-01）。
          母乳中，并且婴儿对 4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。
                                                              2 方法与结果
          但目前亦有一些研究显示，哺乳期女性在母乳喂养期间
                                                              2.1 色谱与质谱条件
          服用羟氯喹，其婴儿未出现不良反应，婴儿的生长发育、
                                                              2.1.1 色谱条件
          视力、听力也未受到不良影响             [5―6] 。由于现有资料结果
                                                                  色谱柱为 Waters ACQUITY UPLC HSS T3 柱（2.1
          存在矛盾，这对临床指导哺乳期女性安全用药及母乳喂
                                                              mm×50  mm，1.8  μm）；流 动 相 A 为 含 0.1% 甲 酸 -10
          养造成了较大困扰。另外，羟氯喹的血药浓度在个体间
                                                              mmol/L 乙酸铵的水溶液，流动相 B 为甲醇，梯度洗脱
          的差异较大 ，推测其在母乳中的浓度可能也存在较大
                    [7]
                                                             （0～1.5 min，20%B→90%B；1.5～2.5 min，90%B；2.5～
          差异。因此，获得确切的人乳汁中羟氯喹的浓度数据对
                                                              2.6  min，90%B→20%B；2.6～4.0  min，20%B）；流 速 为
          于评估婴儿安全性至关重要。
                                                              0.35 mL/min；分析时间为4 min；柱温为35 ℃；自动进样
              对于慢性荨麻疹、光线性皮肤病等患者，临床多
                                                              器温度为15 ℃；进样量为2 μL。
          采用抗组胺药与羟氯喹等药物联用以控制瘙痒并调
                                                              2.1.2 质谱条件
          节免疫   [8—9] ，这就涉及到贝他斯汀与羟氯喹的哺乳期安
                                                                  采用电喷雾离子源，以正离子多反应监测模式扫
          全性问题。液相色谱-串联质谱（liquid chromatography-
                                                              描；离子源温度为550 ℃；离子源电压为5 500 V；雾化气
          tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）技术结合了液相
                                                              压为 55 psi；涡轮气压为 55 psi；气帘气压为 25 psi；碰撞
          色谱高效的分离能力和串联质谱有选择性的质量分析能
                                                              气压为9 psi。贝他斯汀、羟氯喹和氯喹（内标）的母离子
          力，具有高灵敏度、高特异性及多指标同时检测等优势 。                          质量、子离子质量、去簇电压、碰撞电压等质谱参数及保
                                                       [10]
          本研究报道了同时测定人乳汁中贝他斯汀和羟氯喹浓度的                           留时间见表 1；各化合物的二级碎片全扫描质谱图
          LC-MS/MS方法，以期为开展两药的哺乳期安全性研究提                        见图1。
          供支持。                                                  表1 待测物和内标的LC-MS/MS参数及保留时间
          1 材料                                                化合物     母离子质量/Da  子离子质量/Da  去簇电压/V  碰撞电压/V  保留时间/min
          1.1 主要仪器                                            贝他斯汀      388.9    201.9    78     29     2.22
                                                              羟氯喹       336.3    247.1    98     30     1.52
              本研究的主要仪器有 Jasper 型高效液相色谱仪（日                     氯喹（内标）    320.2    247.2   103     31     1.57
          本 Shimadzu 公司）、Triple Quad 4500MD 型三重四极杆            2.2 标准曲线工作溶液、质控工作液和内标溶液的配制
          串联质谱仪（美国AB SCIEX公司）、GBL-88B型涡旋震                         分别精密称取苯磺贝他斯汀、硫酸羟氯喹对照品
          荡仪（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）、Centrifuge                      10.20、9.64 mg，用50%甲醇溶解并定容于10 mL容量瓶
          5425R 型高速冷冻离心机（德国 Eppendorf 公司）、Quin‐               中，得质量浓度分别为 0.71、0.73 mg/mL（经纯度校正并
          tix125D-1CN型电子分析天平（德国Sartorius公司）等。                 扣除酸根）的贝他斯汀、羟氯喹储备液，于－20℃保存。


          · 1364 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 11                            中国药房  2024年第35卷第11期
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