Page 88 - 《中国药房》2024年9期
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4 讨论                                                其 有 效 利 用 率 ，减 少 对 其 他 脏 器 的 毒 性 。 尽 管
              ZIF-8 NPs为近年来药物（尤其是肿瘤药物）载体的                     TMZ@ZIF-8 NPs 没有获得一个高载药的效果，但是从
          研究热点。ZIF-8 NPs 的合成方法可采用纯水体系合                        细胞摄取实验可看出TMZ@ZIF-8 NPs通过其他方式进
          成、有机体系合成甚至无溶剂合成              [13―15] 。本研究中，ZIF-     行了药效补偿和提高，即游离的 TMZ 是通过被动扩散
          8 NPs的合成溶剂采用的是无水甲醇。尽管这在溶剂残                          进入细胞中的，而 ZIF-8 NPs 可通过吞噬作用使更多的
                                                                              [24]
          留和环境保护方面存在风险，但是 ZIF-8 NPs 在有机溶                      药物进入靶细胞内 。进入途径推测为 C6 细胞的胞饮
                                                                                   [25]
          剂体系中更容易形成，且载体的尺寸也更易于调控，在                            作用，这与文献记载一致 。TMZ@ZIF-8 NPs属于极性
          制备过程中也将甲醇完全挥发。虽然有研究报道了一                             分子，不能通过细胞膜扩散进入细胞，而是通过细胞吞
                                                                            [26]
          种在水溶液中合成的ZIF材料的案例，较非水系统，这种                          噬途径进入细胞 。吞噬又分为胞吞作用和胞饮作用。
          方式的合成周期更短，所获得的 ZIF-8 NPs 晶体尺寸为                      与胞吞作用相比，胞饮作用更为普遍，更倾向于摄取小
                                                                                                [27]
                                       [13]
          85 nm，并表现出良好的热稳定性 。但是，本课题组在                         尺寸物质，如100 nm及以下的纳米载体 。TMZ@ZIF-
          纯水体系中合成 ZIF-8 NPs 时，发现其合成路径较为繁                      8 NPs通过C6细胞的胞饮作用被摄取进入细胞后，与溶
          琐，制得的载体也不符合药物传输的性能要求。                               酶体融合，在酸性条件下分解，从而释放药物。相对地，
              根据文献记载，TMZ@ZIF-8 NPs 可采用“一锅搅拌                   在生理条件下ZIF-8 NPs作为屏蔽层使药物免受机体分
          法”或“分步合成法”。“一锅搅拌法”是在形成ZIF-8 NPs                     解，因此还可以弥补TMZ半衰期短的自身缺陷。
          的同时将药物包裹其中，这种方法操作简单、方便、快                                据报道，有研究员将抗癌药物D-α-生育酚琥珀酸酯
                                                  [16]
          速，更适用于包封大于 ZIF-8 NPs 孔径的药物 。但是                     （D-α-tocopherol succinate，α-TOS）装载入 ZIF-8，然后将
          课题组在实验中发现，该方法存在不可避免的结构不稳                            透明质酸（hyaluronic acid ，HA）与 ZIF-8 耦合，得到 HA/
          定、尺寸大小不可控等问题。所以本研究最终采用质量                            α-TOS@ZIF-8药物递送系统，HA/α-TOS@ZIF-8被癌细
                                          [17]
          更可控的“分步合成法”作为合成方法 。                                 胞吞噬，在肿瘤微环境中的HA可以分解其外层，然后暴
              在 TMZ@ZIF-8 NPs 载药量的测量方法上，有文献                   露的α-TOS@ZIF-8会在酸性条件下迅速降解，释放出药
                                                              物 α-TOS 用于治疗肿瘤 。因此，将 TMZ 负载于 ZIF-8
                                                                                  [28]
          报道采用投入TMZ含量去掉离心上清液中TMZ的方法
          计算载药量，但该方法无论是在转移、离心等制备过程                            NPs上形成TMZ@ZIF-8 NPs，有望成为一种有效的抗癌剂。
          中，还是冷冻干燥粉末回收的损失中，均存在大量误                                 综上所述，ZIF-8 NPs可有效负载TMZ，制备成功的
            [18]
          差 。因此，本实验选用酸解破坏 ZIF-8 NPs 的方式释                      TMZ@ZIF-8可提高TMZ摄取能力及抗脑胶质瘤效果。
                                            [19]
          放 TMZ，检 测 TMZ 含 量 并 计 算 LE 。 本 研 究 中                参考文献
          TMZ@ZIF-8 NPs 的 LE并不算高，这可能与有机金属框                    [ 1 ]  KIRKPATRICK J P，SAMPSON J H. Recurrent malignant
                                                                   gliomas[J]. Semin Radiat Oncol，2014，24（4）：289-298.
          架的空间占位和载体孔径与药物的匹配度有关，其他药
                                                              [ 2 ]  WESOLOWSKI J R，RAJDEV P，MUKHERJI S K. Te‐
          物也表现出相似的 LE 情况，如合成的 NZIF-8 NPs 对庆
                                                                   mozolomide （temodar）[J].  AJNR  Am  J  Neuroradiol，
          大霉素的LE为19% ，布洛芬的LE为30% 等。
                                              [20]
                           [5]
                                                                   2010，31（8）：1383-1384.
              在评价 TMZ@ZIF-8 NPs 的体外累积释放行为时，
                                                              [ 3 ]  吴思. 基于肿瘤微环境构建的纳米反应体系用于肿瘤治
          尽管因为 TMZ 在 pH＞7 时分解，无法模拟 TMZ@ZIF-8                       疗[D]. 合肥：中国科学技术大学，2022.
          NPs在生理条件下的释放行为。但有研究表明，ZIF-NPs                            WU S. Construction of nanoreaction systems targeting tu‐
          在酸性条件下能够以高度可控的方式释放药物，这是由                                 mor microenvironment for cancer therapy[D].Hefei：Uni‐
          于酸性环境会减弱骨架对药物的限制，所以药物释放速                                 versity of Science and Technology of China，2022.
          度会随着pH的降低而增加 。另有报道称，负载在ZIF-                         [ 4 ]  WANG Q X，SUN Y，LI S F，et al. Synthesis and modifi‐
                                 [21]
          8 外壳上的药物在肿瘤的酸性环境中被分解，引起药物                                cation  of  ZIF-8  and  its  application  in  drug  delivery  and
          的爆发性释放效应；然后处于 ZIF-8 核心的药物连续释                             tumor therapy[J]. RSC Adv，2020，10（62）：37600-37620.
                                  [22]
          放，表现出序贯给药的特征 。本研究的释放行为符合                            [ 5 ]  SOLTANI  B，NABIPOUR  H，NASAB  N  A.  Efficient
                                                                   storage  of  gentamicin  in  nanoscale  zeolitic  imidazolate
          这种特征，实验结果的相对标准偏差均在 5.00% 内，故
                                                                   framework-8  nanocarrier  for  pH-responsive  drug  release
          该研究显示了良好的重复性，清楚地表明在体外条件下
                                                                   [J]. J Inorg Organomet Polym Mater，2018，28（3）：1090-
          TMZ@ZIF-8 NPs中TMZ的释放行为。
                                                                   1097.
              单独服用TMZ后，可能会出现皮肤不良反应、骨髓
                                                              [ 6 ]  CHEN X R，TONG R L，SHI Z Q，et al. MOF nanopar‐
                        [23]
          毒性及生殖毒性 ，通过ZIF-8 NPs搭载TMZ，利用ZIF-                         ticles with encapsulated autophagy inhibitor in controlled
          8 NPs 对 pH 敏感，在肿瘤微酸环境中 ZIF-8 NPs 骨架瓦                     drug delivery system for antitumor[J]. ACS Appl Mater In‐
          解，释放 TMZ，而在正常组织中 ZIF-8 NPs 置留药物，以                        terfaces，2018，10（3）：2328-2337.
          此提高TMZ的靶向功能，增加其在病灶的富集率，提高                           [ 7 ]  KAUR H，MOHANTA G C，GUPTA V，et al. Synthesis


          · 1106 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 9                              中国药房  2024年第35卷第9期
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