Page 130 - 《中国药房》2024年9期
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患者 SCr（正常值：44～111 μmol/L）一直较高，停用后 2                 低，导致中枢毒性反应，常见症状为异常运动，如肌阵
                                                                             [10]
          d（入院第 18 天）SCr 降至 273 μmol/L，四肢阵发性痉挛                挛、震颤和脑炎等 。
          的发作频率和持续时间较前明显减少，神志较前好转；                                现有研究指出，头孢菌素诱导的神经系统毒性的主
          停用第5天，患者偶见四肢轻微收缩运动。由此，临床药                           要危险因素有给药剂量过大、肾功能不全、神经系统疾
          师推测患者在使用CZA-AVI期间的SCr较高，药物代谢                        病、高龄，其他潜在因素包括蛋白结合率低、肝功能不
          减慢，血药浓度升高，进而导致 CZA-AVI 进入脑脊液的                       全、合并使用肾毒性或促惊厥药物、经中枢神经系统给
          药物浓度增加，最终引发了四肢阵发性痉挛发作和神志                            药等  [10，13，16] ；主要机制是通过影响抗菌药物的药代动力
                                             [7]
          变差。根据Naranjo’s不良反应评估量表 ，该患者的四                       学参数变化，如肾功能不全患者，由于积累的有毒有机
          肢阵发性痉挛与多黏菌素B、孟鲁司特钠的相关性评分                            酸竞争性抑制头孢菌素从脑脊液到血液的主动转运，使
          均为2分，与CZA-AVI的相关性评分为5分，因此患者四                        脑脊液中头孢菌素血药浓度过高，从而导致神经毒性的
                                                                  [17]
                                                                                                [18]
          肢阵发性痉挛与多黏菌素B、孟鲁司特钠的相关性为“可                           发生 。高龄是肾功能下降的危险因素 ，当 CAZ-AVI
          能”，与CZA-AVI的相关性为“很可能”。                              用于肾功能减退的老年人（尤其是用药疗程较长的老年
          3.2 CZA-AVI致神经系统毒性的文献回顾分析                           患者）时，引发神经系统毒性的风险增加。因此，若患者
              目前，关于头孢他啶导致神经系统毒性的国内外报                          合并有上述危险因素时，需警惕CZA-AVI致神经系统毒

          道较多   [8―11] ，CZA-AVI 药品说明书中神经系统常见的不                性的发生，同时密切监测患者的肌酐清除率并及时调整
          良反应为头痛、头晕，注意事项中提到接受头孢他啶治                            用药剂量。
          疗的患者有癫痫发作、脑病、昏迷的报道 ，但关于CZA-                             目前研究发现，CAZ-AVI导致神经系统毒性的中位
                                             [1]
          AVI复方制剂导致的神经系统毒性报道不多。基于美国                           发病时间为 6～7 d     [15，19] 。常规处理方法为：首先停用致
          不良反应报告系统（FDA adverse event reporting system，        病药物，症状通常在停用后可消退，其消退的中位时间
          FDA-FEARS）的数据挖掘，提示CZA-AVI与神经系统毒                     约为 4 d [9，20] ；同时可使用 GABA 激动剂（如苯巴比妥类、
          性存在很强的相关性         [12―14] 。2021年Gatti等 研究发现，        巴比妥类药物）对症治疗，若出现难治性症状时，则可使
                                               [12]
          使用标准或较高剂量的 CZA-AVI 均可引起严重的中枢                        用肾脏替代治疗以加快药物清除 。
                                                                                          [10]
          神经系统毒性，主要表现为头孢类抗生素脑病和精神状                            3.4 药物致神经系统毒性的药学监护
          态改变。2022年一项关于CZA-AVI 的不良反应监测数                           在临床工作中，临床药师不仅要熟悉药物的用法用
          据 显 示 ，CZA-AVI 致 神 经 系 统 不 良 事 件 比 例 高 达            量、常见的不良反应、药物间的相互作用，还需要识别各
          15.62%，且与美罗培南、头孢他啶、头孢曲松相比，具有                        类不良反应发生的高危因素、具体表现及其处理方式
                                     [13]
          更强的神经系统不良事件信号 。另有一项研究也表                             等。本研究中，临床药师查阅大量资料，汇总了常见的
          明，与头孢他啶相比，CAZ-AVI 致神经系统毒性的发生                        具有神经系统毒性的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素
                                             [14]
          风险更高，主要风险信号为脑病和癫痫 ，提示阿维巴                            类、碳青霉烯类、喹诺酮类、大环内酯类、磺胺类、四环素
          坦可能增加头孢他啶的神经系统毒性的发生风险。此                             类等  [21―23] ，详见表 1。熟悉每类抗菌药物致神经系统毒
                            [15]
          外，2021 年 Pingue 等 报道了 1 例肾功能正常患者在使                  性的表现、症状出现时间、危险因素及处理方式等，对于
          用推荐剂量的CZA-AVI后，出现了局灶性癫痫发作和进                         临床药师快速识别和纠正药物导致的神经系统毒性非
          行性意识障碍，脑磁共振成像示脑膜炎病变；停用CZA-                          常重要，可为临床治疗提供合理建议。
          AVI 2 d 后，患者意识和身体反应性大大改善；停用 2 周                         在药物相互作用方面，本研究中该患者同时使用了
          后，脑CT示脑膜受累消退。由上可知，使用标准或较高                           多种具有神经系统毒性的药物，增加了不良反应发生的
          剂量的 CAZ-AVI 均可能会增加神经系统毒性发生的风                        风险。此外，呋塞米还可增加头孢他啶等抗菌药物的
          险，故临床在使用CAZ-AVI时需谨慎。                                药-时曲线下面积，虽没有足够的证据支持抗菌药物在
                                                                                            [24]
          3.3 CZA-AVI 致神经系统毒性的机制、危险因素及其                       与袢利尿剂合用时需改变标准剂量 ，但临床需密切监
          处理                                                  测患者的肾功能及其可能发生的不良反应。
              CZA-AVI致神经系统毒性可能与头孢他啶相关，头                           血药浓度监测对于评估疗效和预防不良反应具有
          孢菌素诱导神经系统毒性的机制可能与脑脊液中高浓                             重要的作用。2020 年欧洲重症医学会等建议对接受 β-
          度的头孢菌素抑制 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，                内酰胺类抗菌药物治疗的危重患者进行常规药物浓度
          GABA）与其受体结合，抑制中枢递质氨基酸的合成和                           监测，对于严重感染者建议将血药浓度增加至2～5倍最
          运输，同时抑制中枢神经细胞钠-钾泵，使静息膜电位降                           小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）（即


          · 1148 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 9                              中国药房  2024年第35卷第9期
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