Page 131 - 《中国药房》2024年7期
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阶段，暴露量与疗效/毒性之间的确切关系尚不明确，有                          15N、环苯扎林、帕洛司琼、喹喔啉等，所需样品量为
          待进一步研究以确定治疗窗口。                                     20～300 μL；检测舒尼替尼时，所用内标常为舒尼替
          2.2 TDM检测方法                                        尼-D4、舒尼替尼-D10、伊马替尼-D8、厄洛替尼、索拉非
              目前国内外常用于TKIs临床TDM的检测方法包括                       尼-D3、丁螺环酮、达沙替尼-D8、氯氮平等，所需样品量
          免疫法、色谱法和表面增强拉曼光谱法。基于此，笔者                           为 20～300 μL；检测瑞戈非尼时，所用内标为伊马替
                                                                                                        13
          对以上方法进行归纳和介绍。                                      尼-D8、厄洛替尼-D6、瑞戈非尼-D3、尼洛替尼- C3，
                                                                           13
          2.2.1 免疫法                                          15N、瑞戈非尼- C，D3、索拉非尼等，所需样品量为 5～
              目前用于TKIs临床TDM的免疫法包括酶联免疫分                       300 μL。
                                         [34]
          析法和均相酶免疫分析法。Saita 等 开发了一种特异                        2.2.3 表面增强拉曼光谱法
          且敏感的酶联免疫分析法，用于伊马替尼的药动学评                                表面增强拉曼光谱（surface-enhanced Raman spec‐
          估，可重复测量低于 40 pg/mL 的血清伊马替尼浓度。                      troscopy，SERS）法作为一种简便快捷的新型光谱检测
                                                                                                         [41]
                  [35]
          Beumer等 设计了一种均相酶免疫分析法，用于检测血                        技术，已广泛应用于药物的浓度测定。Fornasaro等 开
          浆伊马替尼浓度，且已形成快速检测试剂盒；该检测方                           发了一种基于SERS和偏最小二乘回归多元校正的检测
                                                                                                     [42]
          法需要4 μL样品，无需预处理，非线性校准曲线范围为                         方法，可用于测定血浆中伊马替尼浓度。Lai等 开发了
          0～3 000 ng/mL。目前，基于均相酶免疫分析法的伊马                     一种基于多孔碳膜和银纳米颗粒混合基底的 SERS 法，
                                                                                                  [43]
          替尼检测试剂盒已在国内批准上市，暂无采用此法定量                           可用于检测血清中伊马替尼浓度。Litti 等 研究发现，
          分析舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼和阿伐替尼浓度的                           激发波长为633 nm的SERS可定量检测舒尼替尼浓度。
          相关报道。                                              还有研究证实，采用 SERS 法测定瑞戈非尼血药浓度具
                                                                     [44]
              免疫法虽然具有检测快速和预处理简单的优势，但                         有可行性 。
          由于活性代谢物、相关化合物或基质效应的非特异性干                           3 结语
          扰及试剂盒类型的局限性，其检测范围窄，在TKIs血药                             TKIs 给 GIST 治疗带来了更多选择性，显著改善了
          浓度监测中的应用较少。                                        GIST 患者的生存期。随着精准医学的发展，靶向药物
          2.2.2 色谱法                                          正在从固定给药模式转化为以驱动基因为基础的个体
              色谱法基于药物在流动相与色谱柱中的分配系数、                         化治疗模式。研究食物效应与DDI对TKIs的血药浓度
          亲和力的不同，可实现药物分离与定量，是 TKIs 临床                        影响是必要的，开展 TDM 有利于临床调整剂量和个体
          TDM 最常用的检测方法，包括高效液相色谱（high per‐                    化用药。伊马替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼的吸收受食物
                                                             影响较大，服药时应考虑食物对暴露量的影响，合理选
          formance liquid chromatography，HPLC）法、液相色谱-串
                                                             用给药方式。合并服用多种药物时，需考虑代谢酶和转
          联质谱（LC-MS/MS）法。
                                                             运体对药物暴露量的影响，临床中应尽量避免TKIs和易
             （1）HPLC 法：该法多采用紫外检测器定量，既往研
                                                             产生DDI的药物同时使用。为确保治疗安全有效，应积
          究中多以血浆作为基质，采用蛋白沉淀法、固相萃取法
                                                             极对患者实施TDM。目前已有多种检测手段用于监测
          或液液萃取法进行样本前处理。测定伊马替尼浓度时，
          紫外波长多在260～270 nm之间         [36―37] ；测定舒尼替尼时，       TKIs的血药浓度，为明确治疗窗提供了技术基础。伊马
          紫外波长为 431 nm 或 369 nm    [38―39] ；测定瑞戈非尼时，紫        替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼的有效浓度虽然已有相关文
                        [40]
          外波长为260 nm 。目前暂无HPLC法测定瑞派替尼和                       献依据，但并不明确和统一，其暴露量与疗效/毒性之间
                                                             的确切关系有待进一步研究。瑞派替尼和阿伐替尼目
          阿伐替尼浓度的相关报道。
                                                             前缺乏暴露量与疗效/毒性的相关研究，因此建议在后续
             （2）LC-MS/MS 法：与 HPLC 法相比，LC-MS/MS 法
                                                             研究中应对使用瑞派替尼和阿伐替尼的患者进行
          具有操作简单、所需血液样本量少、灵敏度高、特异性
                                                             TDM，收集数据并结合药动学模型，探索其治疗窗。
          强、检测时间短、可同时测定多种药物等优点。《胃肠间
          质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识》（2021版）                        参考文献
          推荐 LC-MS/MS 法作为 TKIs 血药浓度监测的首选方法                   [ 1 ]  KLUG L R，KHOSROYANI H M，KENT J D，et al. New
                                                                  treatment  strategies  for  advanced-stage  gastrointestinal
                  [20]
          和金标准 。已发表的 TKIs 血药浓度监测方法多以血
                                                                  stromal  tumors[J].  Nat  Rev  Clin  Oncol，2022，19（5）：
          浆、血清或干血斑为基质，采用蛋白沉淀法、固相萃取法
                                                                  328-341.
          或液液萃取法对临床样本进行前处理，通过LC-MS/MS
                                                             [ 2 ]  陶凯雄，张鹏，李健，等. 胃肠间质瘤全程化管理中国专
          法进行分离和定量，分析时长多在 10 min 以内，可广泛                           家共识：2020 版[J]. 中国实用外科杂志，2020，40（10）：
          应用于临床TDM。                                               1109-1119.
              在既往研究中，检测伊马替尼时，所用内标常为伊                              TAO K X，ZHANG P，LI J，et al. Chinese expert consensus
                            13
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          马替尼-D8、伊马替尼- C，D3、尼洛替尼、尼洛替尼- C3，                        on whole-process management of gastrointestinal stromal
          中国药房  2024年第35卷第7期                                                 China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 7    · 893 ·
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