Page 136 - 《中国药房》2024年7期
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德眼用混悬液）经美国 FDA 批准上市。这是美国 FDA                        鼻炎和鼻息肉等，但可能伴有流鼻血、流鼻涕等鼻喷雾
          批准的第1个通过脉络膜上腔注射给药的产品，主要用                            剂常见的副作用。由美国Chattem公司研发的曲安奈德
                                                                         ®
          于治疗由于血糖升高导致的微血管损伤、视网膜缺氧和缺                           药物 Nasacort 于 2013 年 10 月 11 日获批上市，这是首个
                             [18]
          血，即糖尿病黄斑水肿 。相比于其他眼内制剂会将药                            非处方类过敏药物喷鼻剂，且为美国 FDA 规定的 RLD
          物扩散到眼的所有区域，造成疗效低、副作用显著的后                            和 RS。该药物可用于治疗成人和 2 岁及以上儿童的花
                   ®
          果，Xipere 借助微注射器将药物直接注射到脉络膜上                         粉症等过敏性鼻炎症状，单剂量使用可实现长达24 h的
          腔，既可以缩短药物分散至眼后的时间，还可以减轻糖皮质                          过敏症状缓解。
                                                      [3]
          激素类药物经房水引流清除造成的眼压升高等问题 。                                随着鼻腔给药制剂的不断发展，曲安奈德相关剂型
              眼部给药制剂在曲安奈德剂型的研发和应用中备                           的研究也在不断丰富，除去常见的滴鼻剂、洗鼻剂、鼻用
          受关注。目前国内共有3项曲安奈德眼部给药制剂的临                            膏剂等，还有鼻用喷雾剂、纳米粒、微球、乳剂等新剂型。
          床试验（CTR20210035、CTR20210106、CTR20212691），           针对曲安奈德这一难溶性化合物，鼻腔给药还需要更复
                                                                                     [20]
          其中有2项试验都是围绕曲安奈德脉络膜上腔注射混悬                            杂的递送系统和递送方式 ——在制备过程中可以通
          液（ARVN001）展开，研究 ARVN001 通过脉络膜上腔给                    过加入助溶剂或表面活性剂等来增加曲安奈德的溶解
          药分别用于治疗糖尿病黄斑水肿和葡萄膜炎性黄斑水                             度和渗透性；构建纳米混悬剂、纳米脂质体等聚合物纳
                                                                                                    [21]
          肿的临床疗效。这是脉络膜上腔注射给药制剂第一次                             米系统以提高曲安奈德在鼻腔中的递送效率 ；还可对
          在我国进入临床试验阶段。另一个试验品种（玻璃体内                            曲安奈德分子结构进行修饰以提高其溶解度和渗透性
          注射用曲安奈德）为玻璃体注射给药，用于玻璃体手术时                           等 [22―23] 。在鼻腔给药过程中，也可以利用药物支架实现
          的玻璃体可视化。在全球范围内，进入临床Ⅲ期试验的                            曲安奈德的释放。例如 Relieva Stratus™是一种暂时植
          曲安奈德制剂也多为眼部给药，主要针对黄斑水肿、视                            入筛窦的药物支架，支架包含的曲安奈德可以通过装置
          网膜病变等疾病的治疗。                                         缓慢释放到筛窦黏膜中，从而提供局部和有针对性的抗
                                                                              [24]
          1.1.4 肌内注射给药及代表药物                                   感染药物黏膜递送 。但这些方法都具有一定的局限
              目前上市的曲安奈德注射液多数采用肌内注射方                           性，比如引入新物质可能会增加对鼻腔和上呼吸道的刺
                                                  ®
                                       ®
          式给药。上文提到的 Kenalog-10 、Kenalog-40 是最早                激性、造成制剂的物理性质不稳定等。
          经美国FDA批准通过肌内注射应对炎症、过敏等全身性                           1.2.2 口腔黏膜给药及代表药物
          疾病的曲安奈德制剂。1993 年 12 月 3 日，由加拿大                          针对口腔溃疡等口腔黏膜炎类疾病，曲安奈德可激
          SteriMax公司研发的曲安奈德注射用混悬液获批上市，                        活细胞内糖皮质激素受体，使其在细胞核中上调抑制核
          经肌内注射用于皮炎、广泛性类风湿性关节炎和其他结                            因子κB通路的各种靶基因的表达，通过抑制环氧合酶2
          缔组织疾病的治疗。曲安奈德肌内注射给药的一大弊                             和肿瘤坏死因子 α 的产生达到抗炎目的               [25—26] 。同时，曲
          端是不能针对给药部位进行局部抗炎，并可能会产生较                            安奈德通过口腔黏膜吸收可以绕过肝脏首过代谢，且黏
          为严重的糖皮质激素副作用。因此，近年来新开发的曲                            膜部位具有丰富的毛细血管，可使药物起效加快。
          安奈德肌内注射制剂较少，大多为关节腔或玻璃体注射                                曲安奈德用于口腔局部治疗的常见剂型包括贴剂、
          制剂。                                                 软膏剂、乳膏剂等。相对于全身给药，区域特异性治疗
                                                                          [24]
          1.2 黏膜给药及相应剂型                                       的副作用较小 。由新西兰 AFT 公司研发并于 1992 年
              曲安奈德黏膜给药主要分为鼻腔黏膜给药和口腔                           12 月 31 日在加拿大获批上市的 Oracort 是一种曲安奈
                                                                                                ®
          黏膜给药两种，这两种给药途径所对应的剂型与作用部                            德软膏剂，在患处涂上后形成薄膜可以起到治疗口腔溃
          位相关。曲安奈德鼻腔黏膜给药的剂型以喷雾剂或混                             疡的作用。此外，曲安奈德口腔软膏（美国 Bristol-
          悬剂为主，借助喷雾装置可以实现患者自主给药；曲安                            Myers Squibb 公司生产）在临床中可用于治疗口腔黏膜
          奈德口腔黏膜给药则主要利用贴剂、软膏剂、乳膏剂进                            炎症，包括复发性口腔溃疡、创伤性溃疡等，通过曲安奈
          行区域特异性治疗。                                           德与创面长时间接触，可充分发挥药物疗效并保护所覆
          1.2.1 鼻腔黏膜给药及代表药物                                   盖的创面。
              2021年9月我国发布的《鼻用糖皮质激素治疗变应                            口腔中的唾液是一种pH 5.5～7.0的弱缓冲液，且其
                                                                                           [25]
          性鼻炎专家共识》中，曲安奈德被列为治疗变应性鼻炎                            pH会在消化食物过程中发生变化 ，所以应用于口腔黏
          的一线用药。鼻用曲安奈德在体循环中没有显著吸收，                            膜的药物应具有足够的安全性，不应在口腔中引起局部
          并且在治疗剂量下不抑制下丘脑-垂体-肾上腺（the                           刺激，且药物在5.5～7.0的pH范围内应具有较高的水溶
          hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的功能 。截至         性 。曲安奈德作为难溶性药物，实现在口腔中的快速
                                                  [19]
                                                                [27]
          2023 年 9 月，曲安奈德上市药品中共有 8 种的给药途径                     释放仍具有较大挑战，需要对口腔黏膜递药系统进行进
          为鼻腔黏膜给药，剂型多为喷雾剂或混悬剂。2016 年 6                        一步研究与开发。
          月 15 日，加拿大 Apotex 公司研发的曲安奈德鼻喷雾剂                     1.3 经皮给药及相应剂型
          Apo-Triamcinolone AQ 获批上市，其可用于治疗过敏性                     曲安奈德经皮给药可以实现抗炎、抗瘙痒等作用，


          · 898 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 7                               中国药房  2024年第35卷第7期
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