Page 135 - 《中国药房》2024年7期

表1 美国FDA已批准的曲安奈德RLD或RS
给药途径 剂型 代表药物 适应证 开发公司 上市国家 上市年份 是否为RLD 是否为RS
注射给药 混悬剂 Zilretta ® 骨关节炎 美国Pacira Pharmaceuticals公司 美国 2017 是 是
Xipere ® 葡萄膜炎相关黄斑水肿 美国Bausch&Lomb公司 美国 2021 是 是
Kenalog-10 ® 各种过敏性及炎症性疾病 美国Bristol-Myers Squibb公司 美国 1982 是 否
Kenalog-40 ® 各种过敏性及炎症性疾病 美国Bristol-Myers Squibb公司 美国 1982 是 是
Triesence ® 玻璃体摘除术的视觉恢复；交感性眼炎、颞动脉炎、眼色素层炎及眼炎症 瑞士Novortis Pharmaceuticals公司 美国 2007 是 是
黏膜给药 喷雾剂 Nasacort ® 过敏性鼻炎及其他过敏性疾病 美国Chattem公司 美国 2013 是 是
经皮给药 软膏剂 Triamcinolone Acetonide 皮质类固醇反应性皮肤病的炎症和瘙痒 以色列Padagis公司 美国 1982 是 是
Nystatin and Triamcinolone Acetonide 皮肤念珠菌病 以色列Taro Pharmaceuticals公司 美国 1987 否 是
Trianex ® 皮质类固醇反应性皮肤病的炎症和瘙痒 美国CMP Pharma公司 美国 1995 否 是
乳膏剂 Triamcinolone Acetonide 皮质类固醇反应性皮肤病的炎症和瘙痒 美国Fougera Pharmaceuticals公司 美国 1982 是 是
洗剂 Triamcinolone Acetonide 皮质类固醇反应性皮肤病的炎症和瘙痒 印度Wockhardt公司 美国 1985 否 是
[13]
的研究进展进行综述，以期为后续开发更适宜临床应 于速释曲安奈德制剂具有更高的安全性和更好的疗效 。
用、性质更为稳定的曲安奈德递送系统提供依据，也为 在曲安奈德关节腔给药制剂的研发过程中，软骨结
其他难溶性药物的剂型开发提供参考。 构及毛细血管和淋巴管的清除与静电作用会阻碍药物
1 曲安奈德给药途径及相应剂型 渗透进入关节腔内软骨组织 。为改善这一问题，研究
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1.1 注射给药及相应剂型 人员制备了微米级颗粒、纳米级颗粒、水凝胶等载体及
曲安奈德属于难溶性药物，在磷酸缓冲盐溶液中的 混合型载体来帮助药物渗透进入软骨并延长滞留周期。
[5]
溶解度仅为（19.78±0.20）µg/mL ，基于此，曲安奈德注 例如将曲安奈德包裹进自组装的葡聚糖硫酸盐纳米颗
[11]
射给药的剂型主要为混悬剂，可用于关节腔注射给药、 粒已被证实可用于类风湿性关节炎的靶向治疗 ；基于
玻璃体注射给药、脉络膜上腔注射给药、肌内注射给药 水凝胶的曲安奈德输送系统具备“药物贮库”优势，可以
等，起到治疗局部炎症的作用。 延长药物释放周期，并能提供可支撑的 3D 空间以减少
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1.1.1 关节腔注射给药及代表药物 物理摩擦 。但由于关节腔内释放的复杂性及高端制
曲安奈德可通过关节腔注射来实现关节炎或滑囊 剂处方工艺的复杂性，国内的曲安奈德关节腔给药缓释
炎等局部疾病的治疗 [6―9] 。与其他给药方式相比，关节 产品仍主要停留在实验室阶段，仅有1种曲安奈德缓释
腔给药不会产生生理激素效应（如刺激中枢系统、升高 微球进入临床试验（CTR20222560）。
血糖、升高血压等），同时会减轻对其他器官的毒性作 1.1.2 玻璃体注射给药及代表药物
用。现阶段，曲安奈德上市药物中有2种通过关节腔注 曲安奈德可以通过玻璃体注射给药，以保证玻璃体
射给药，分别为 Kenalog-40（美国 Bristol-Myers Squibb 和视网膜中具有较高的药物浓度，诱导产生广谱的抗炎
®
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公司生产，于 1982 年 1 月 1 日在美国获批上市）和 Zil‐ 效应，从而减少黄斑水肿并改善患者视力 。2007年11
®
retta（美国 Pacira Pharmaceuticals 公司生产，于 2017 年 月 29 日，瑞士 Novortis Pharmaceuticals 公司研发的曲安
®
10月6日在美国获批上市）。 奈德药物 Triesence 获批上市，该药通过玻璃体注射以
®
Kenalog-40 可通过肌内注射或关节腔注射，经不同 治疗由疾病或损伤引起的炎症，也可用于玻璃体切除术
途径给药会发挥不同的药效。通过关节腔注射给药时， 等眼科手术中的视觉恢复。这是曲安奈德上市制剂中
主要用于急性痛风性关节炎、急性和亚急性滑囊炎、急 最早用于玻璃体内给药的药物。上文提到的混悬剂
®
性非特异性腱鞘炎、类风湿性关节炎等的短期治疗和辅 Kenalog-40 在使用过程中会出现快速沉降的情况，而
®
助治疗。曲安奈德关节腔单次注射给药后的药效维持 Triesence 加入了表面活性剂助悬，因此更便于药物稳定
®
[10]
时间通常较短 ，Kenalog-40 需要多次注射才可充分缓 分散。
解症状，但反复进行关节腔注射给药可能会增加感染风 曲安奈德通过玻璃体注射给药后展现出独特的药
[11]
险，加速关节退行性变 。 物优势，但同时也面临着诸多挑战。例如需要在无菌环
®
Zilretta 是目前唯一经美国FDA批准的使用缓释微 境中由专业人员注射，因此患者用药具有一定的局限
®
球技术的骨关节炎膝关节疼痛治疗药物。Zilretta 利用 性；同时，这种给药方式可诱导晶状体上皮细胞的病理
丙交酯乙交酯共聚物包裹曲安奈德可实现在关节中3个 性增殖及活性氧的产生，进而可能导致白内障、青光眼
[16]
月的长效释放，减少给药次数，提高生物利用度。速释 等严重的眼部疾病 。有研究表明，多次反复玻璃体注
[17]
的曲安奈德制剂会在注射后数小时内从关节逐渐遍布 射会使黄斑渗出增加且较注射前更为严重 。因此，开
全身，限制药物在关节部位发挥抗炎作用，也可能导致 发曲安奈德玻璃体给药的长效制剂具有重要的临床价值。
[12]
®
全身代谢 ；而Zilretta 可显著延长曲安奈德在关节腔的 1.1.3 脉络膜上腔注射给药及代表药物
[6]
停留时间，减少全身暴露 ，并减轻皮质类固醇相关的全 作为一种眼部治疗的创新技术，脉络膜上腔注射给
身不良反应（如血糖升高、肾功能受损等），其在糖尿病 药可实现药物的靶向递送和区域化滞留。2021年10月
®
患者体内发挥疗效的同时还能有效抑制血糖升高，相较 25日，由美国Bausch&Lomb公司研发的Xipere（曲安奈
中国药房 2024年第35卷第7期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 7 · 897 ·