Page 86 - 《中国药房》2024年5期
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14                       血药浓度实测值          （≥6.65 ng/mL）和血糖升高（≥6.55 ng/mL）的临界血药
                                            血药浓度预测值
                 （ ng/mL ）  12 8                              浓度范围，提示若他克莫司血药浓度高于该临界值，则
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                 血药浓度/  6 4                                   容易增加 ADR 的发生风险。因此，若能及时利用模型
                                                              进行预测和用药调整，不仅可增加他克莫司的用药安全
                   2
                                                              性和有效性，还能间接避免低效和 ADR 所带来的隐藏
                     0           5          10         15            20           25         30
                               样本个数                           费用支出，缓解医保支出压力和患者经济负担。
                       图4 MLP模型验证结果
                                                                  本研究运用 MLP 机器学习模型对 NS 成人患者他
              对他克莫司血药浓度预测值与实测值绘制决定系                           克莫司血药浓度进行预测，在考虑 CYP3A5*3 基因多态
              2
          数（R）散点图（图5），可见散点在趋势线周围分布密集，                         性的基础上，最终使验证组中 93.75% 的样本预测误差
           2
          R ＝0.984，表明实测值与 MLP 模型的预测值之间相关                      均小于 1 ng/mL，取得了良好的效果。与常规他克莫司
          性良好。同时，经 Bland-Altman 一致性检验后，发现预                    预测模型相比，MLP模型的误差明显小于群体药动学和
          测值与实测值的 95% 一致性界限（95% limits of agree‐              多元线性回归的2～3 ng/mL范围          [3，14] ，且更加快捷方便，
          ment，95%LoA）为（－0.881 1，0.804 5） ng/mL，验证集中          这与该模型在预测时能以任意精度逼近任意复杂度的
          有 29 个散点（90.63%）位于 95%LoA 之间（图 6），说明                连续函数密不可分，且经反向传播算法优化，可进一步
          MLP模型的预测值与实测值结果相近，未出现过拟合现                           掌握他克莫司血药浓度的内在规律。与其他利用机器
          象，可达到预期效果。                                          学习预测他克莫司的研究相比，其他学者大多针对儿童
                       16                                                       [15―16]
                                      R 2 ＝0.984              患者进行探讨和分析            ，仅有1篇成人NS合并膜性肾
                       14
                     （ ng/mL ）  12                            病的研究采用多种模型进行他克莫司血药浓度预测，其
                       10
                                                              结果显示准确率最高的模型为XGBoost；但该研究并未
                     血药浓度预测值/  8 6 4                          将 XGBoost 与 MLP 模型进行分析和比较，且在纳入特

                        2                                     征参数时忽略了基因情况，模型准确率为 0.733 3，有待
                                                                        [17]
                                                              进一步优化 。本研究的 MLP 模型完善了 Yuan 等 建
                                                                                                          [17]
                        0
                         0                      5                     10                    15
                              血药浓度实测值/（ng/mL）                 模时遗传数据稀缺的问题，并对模型结构和超参数不断
                                                                                                   2
               图5 MLP模型预测值与实测值的R 散点图                          调优，使验证集中预测值与实测值之间的R 为0.984，实
                                              2
               （ ng/mL ）  2.00                   +1.96SD      现了较为精准的预测效果。这从侧面说明了基因情况
                                                              对他克莫司血药浓度的影响，且与他克莫司个体化治疗
                1.00
               实测值与预测值的差值/  －1.00 0             －0.038 3      入研究范围，以获得更佳的预测效果。
                                                              共识观点一致 ，提示建立模型时可考虑将遗传信息纳
                                                                          [18]
                                                 0.804 5
                                                －1.96SD
                                                                  作为真实世界研究，本研究也有一些局限性。如本
                                                －0.881 1
               －2.00
                    0              2              4             6            8          10          12         14  研究为单中心研究，纳入的样本量有限且主要为华南地
                          实测值与预测值的平均值/（ng/mL）                 区汉族患者，特征参数选取时并未考虑食物、具体采血
            图6 MLP模型预测值与实测值的Bland-Altman图                     时间点等可能影响他克莫司血药浓度的因素，因而下一
          3 讨论                                                步可推广进行多中心研究，并考虑不同种族、不同地区
              目前，他克莫司血药浓度对 NS 患者临床疗效和                         的病例样本，以提高模型的预测能力和适应范围。同
          ADR的影响已得到广泛证实。大量研究显示，其血药浓                           时，随着大数据和人工智能的快速推进，还应考虑将更

          度需控制在一个合理的区间内，才能保证临床疗效，同                            多新兴和优异的模型运用于NS患者的他克莫司血药浓
          时避免 ADR    [3―4] 。本研究对 166 例口服他克莫司的 NS              度监测，并进行分析和比较，从而不断助力和发展个体
          患者进行评估后，发现 NR 组患者的他克莫司血药浓度                          化用药，改善患者的预后和转归，使药物的疗效得到最
          显著低于 PR 组和 CR 组，同时 ADR 发生组患者的他克                     大化发挥。
          莫司血药浓度显著高于 ADR 未发生组。已有研究证                           参考文献
                                             [12]
                                                      [13]
          实，较高他克莫司血药浓度会导致肾毒性 、高血糖 等                           [ 1 ]  Kidney Disease：Improving Global Outcomes Glomerular
          ADR 的发生率明显上升，与本研究结果一致。同时，本                               Diseases  Work  Group.  KDIGO  2021  clinical  practice
          研究还利用 ROC 曲线摸索出 NS 患者发生血肌酐升高                             guideline  for  the  management  of  glomerular  diseases[J].


          · 588 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 5                               中国药房  2024年第35卷第5期
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