Page 83 - 《中国药房》2024年5期
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ng/mL， patients were more likely to develop elevated blood creatinine [area under the curve （AUC） was 0.764， P＜0.001）； when
          the  blood  concentration  of  tacrolimus  was  ≥6.55  ng/mL，  patients  were  more  likely  to  develop  blood  glucose （AUC＝0.615，  P＝
          0.005）. The established MLP prediction model has a loss function of 0.9， with an average absolute error of 0.279 5 ng/mL between
          the  predicted  and  measured  values.  The  determination  coefficient  of  the  validation  scatter  plot  was  0.984，  indicating  an  excellent
          predictive  performance  of  the  model.  CONCLUSION Tacrolimus  blood  concentration  has  an  impact  on  both  efficacy  and ADR  in
          NS  patients.  The  use  of  the  MLP  model  for  predicting  blood  concentration  exhibits  high  accuracy  with  minimal  error  between
          predicted and measured values. The model can be used as an important tool in clinical individualized medication regimens.
          KEYWORDS    tacrolimus； nephrotic syndrome； blood concentration monitoring； multilayer perceptron； prediction model； indivi-
          dualized medication



              他克莫司作为一种钙调磷酸酶抑制剂，是目前改善                         1 资料与方法
          全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global          1.1 研究对象
          Outcomes，KDIGO）实践指南对激素依赖或激素抵抗型                         回顾性收集 2020 年 1 月 1 日至 2023 年 8 月 31 日就
          肾 病 综 合 征（nephrotic  syndrome，NS）患 者 的 推 荐 用       诊于厦门大学附属中山医院、规律服用他克莫司且同时

            [1]
          药 ，但该药的个体化差异大、吸收率低、治疗窗窄且易                          进行血药浓度监测的166例NS患者的509次数据信息。
                        [2]
          受多重因素影响 。有研究表明，他克莫司的血药浓度                           信息包括：他克莫司血药浓度、CYP3A5*3 基因型、用药
          是影响患者疗效的关键因素：浓度过低，临床治疗效果                           剂量、一般资料、肝肾功能、血糖血脂情况、合并用药情
          不佳；浓度过高，药物不良反应（adverse drug reaction，              况等。本研究经厦门大学附属中山医院医学伦理委员
          ADR）的发生风险增加        [3―4] 。因此，在用药过程中对患者             会科研分委会审查批准通过[批件号：xmzsyyky 伦审第

          进行他克莫司治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，         （2022-182）]。
                                                                 本研究的纳入标准为：（1）符合《肾病综合征循证临
          TDM）尤为重要。目前，临床 TDM 还存在一些不足，例
                                                                                       [8]
                                                             床实践指南摘要》NS诊断标准 的门诊或住院患者；（2）
          如监测过程属于有创操作、部分基层医院缺乏监测设备
                                                             年龄为18～85岁；（3）使用他克莫司治疗1周以上，并已
          等，导致个体化精准治疗难以实施。鉴于此，若能借助
                                                             进行血药浓度监测且血药浓度在稳态范围内。
          良好的预测模型对他克莫司血药浓度进行预测，可为该
                                                                 本研究的排除标准为：（1）信息缺失或记录不完整
          药的临床应用提供可靠、便捷的用药依据和支持。
                                                             者；（2）未规律服药者；（3）发生严重ADR而停药者；（4）
              近年来，随着人工智能领域的不断发展，使用机器
                                                             血药浓度监测过程中存在不规范行为者；（5）伴有恶性
          学习模型和方法进行血药浓度模拟和预测成为推进个
                                                             肿瘤或人类免疫缺陷病毒感染者；（6）严重肝功能不全
          体化用药发展和调整的新途径，包括多层感知机（multi‐
                                                            （即天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶超过正常值上限的
          layer perceptron，MLP）、支持向量机、随机森林、决策树
                                                             2倍，或胆红素超过正常值上限的2倍）者；（7）妊娠期和
          等。其中 MLP 作为一种前馈神经网络模型，具有超强
                                                             哺乳期妇女。
          的自适应能力，能利用激活函数增加模型的非线性拟
                                                             1.2 血药浓度检测方法
          合，灵活调整网络结构，从而适应目标任务。相比其他
                                                                 入组患者均在他克莫司血药浓度达到稳态后（连续
          机器学习模型，MLP 相对简便、快捷且适合预测数值
                                                             给药≥5次），于检测当天服药前0.5 h采集全血样本，采
          变量，在处理复杂高维数据时精度高，能更好地实现预                           用酶放大免疫测定法（西门子Viva-E浓度检测仪），按试
                        [5]
          测结果的最优解 。目前该技术已在医疗领域的肿瘤                            剂盒说明书操作进行标准曲线定标和他克莫司血药浓
                         [7]
              [6]
          识别 、风险预判 等方面广泛运用。基于此，本研究                           度检测。
          收集了 166 例 NS 患者的他克莫司血药浓度监测数据，                      1.3 临床观测指标
          并对该药疗效、ADR与血药浓度的相关性进行了分析，                          1.3.1 疗效

          同时将 MLP 模型运用于 NS 患者的他克莫司血药浓度                           收集纳入患者的临床体征、总蛋白（total protein，
          预测，旨在为 NS 患者的个体化药物治疗提供有力的                          TP）、白 蛋 白（albumin，ALB）和 尿 蛋 白/肌 酐 比（urine
          工具。                                                protein to creatinine ratio，UPCR）等信息并进行分析。根


          中国药房  2024年第35卷第5期                                                 China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 5    · 585 ·
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