Page 85 - 《中国药房》2024年5期
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散点图相关性检验和Bland-Altman一致性检验,并分别                       1.0                     1.0
          统计误差小于1、0.5、0.25 ng/mL的样本。                           0.8                     0.8
          2 结果                                                 0.6                     0.6

          2.1 患者的一般情况                                         灵敏度                     灵敏度
                                                               0.4
                                                                           AUC=0.764   0.4         AUC=0.615
              本研究共纳入166例使用他克莫司的NS患者,其中                                     P<0.001                 P=0.005
                                                               0.2         Cut-off=6.65 ng/mL  0.2  Cut-off=6.55 ng/mL
          男性87例、女性79例,年龄为(47.80±15.44)岁,身高为
                                                                0                       0
         (166.03±7.90) cm,体重为(66.40±11.89) kg。患者的                0         0.2        0.4          0.6           0.8          1.0  0         0.2        0.4          0.6           0.8          1.0
                                                                        1-特异度                   1-特异度
          给药剂量为(2.04±0.73) mg/d,每例患者平均监测血药                       A.血肌酐升高与血药浓度相关性          B.血糖升高与血药浓度相关性
          浓度3.07次。                                           图2 血肌酐、血糖升高与他克莫司血药浓度相关性的
          2.2 血药浓度监测结果分析                                          ROC曲线
          2.2.1 血药浓度与疗效之间的相关性                                表1 MLP 模型的训练集和验证集特征参数比较[(x±
              NR组、PR组、CR组患者的他克莫司血药浓度中位                            s)/M(IQR)]
                                                              特征参数                 训练集(n=270)     验证集(n=32)
          值分别为 2.20、4.00、3.60 ng/mL,3 组之间比较,差异有
                                                              体重/kg                 65.30±12.00    64.87±11.29
          统计学意义(H=35.73,P<0.001)。进一步成对比较结                     身高/cm                164.64±7.67    163.31±7.24
          果显示,NR 组患者的血药浓度显著低于 PR 组(P<                         他克莫司日剂量/mg            2.29±0.88      2.12±0.97
                                                              血红蛋白/(g/L)           137.47±18.98   130.93±13.72
          0.001)和CR组(P=0.002),而PR组和CR组患者的血药                   血小板/(10  L )         259.61±69.38   260.65±78.92
                                                                    -1
                                                                  9
                                                                  9
                                                                    -1
          浓度差异无统计学意义(P=0.234),表明他克莫司血药                        白细胞/(10  L )          10.93±3.78     11.52±3.80
                                                              平均红细胞体积/(fL)          91.39(10.36)   91.53(7.16)
          浓度与 NS 患者的疗效具有明显相关性,过低的血药浓                          TP/(g/L)              60.85±8.23     57.81±9.80
          度会降低他克莫司的疗效。                                        ALB/(g/L)             34.85±6.49     33.04±7.58
                                                              尿素/(mmol/L)           7.52(5.03)     6.91(4.66)
          2.2.2 血药浓度与ADR之间的相关性
                                                              血肌酐/(μmol/L)          73.90(37.70)   71.30(30.30)
              本研究发现,发生 ADR 患者的他克莫司血药浓度                        高密度脂蛋白/(μmol/L)       1.83(0.83)     1.87(0.54)
                                                              低密度脂蛋白/(μmol/L)       3.84±1.30      3.93±1.37
          显著高于未发生 ADR 的患者(血药浓度中位值:5.01
                                                              甘油三酯/(mmol/L)         2.14(1.10)     1.85(0.86)
          ng/mL  vs.  3.37  ng/mL;Z=-3.262,P=0.001)。 将 各      联用五酯胶囊(是/否)/例          52/218         5/27
                                                              CYP3A5*3/(AA/AG/GG)/例  34/111/125     4/13/15
          ADR与他克莫司血药浓度进行二元Logistic回归分析后
          发现,血药浓度过高是导致 NS 患者血肌酐升高(P=                         和实测血药浓度的误差大多数能控制在 1 ng/mL 左右
          0.001)、血糖升高(P=0.014)的危险因素,而对肝功能异                  (图3),表明所建MLP模型预测结果精确、稳定性良好。
          常、高脂血症、碱性磷酸酶升高和高尿酸血症则并未发                                     10
          现显著影响。进一步的 ROC 曲线结果显示,当他克莫                                  ( ng/mL )  8
          司血药浓度≥6.65 ng/mL 时(灵敏度为 0.588,特异度为                            6
          0.827),患者更易发生血肌酐升高[曲线下面积(area un‐                           血药浓度实测值/  4
          der the curve,AUC)=0.764,P<0.001];当血药浓度≥                      2
                                                                        0
          6.55 ng/mL(灵敏度为0.407,特异度为0.825)时,患者更
                                                                          0     2    4     6    8
          易 发 生 血 糖 升 高(AUC=0.615,P=0.005),如 图 2
                                                                               血药浓度预测值/(ng/mL)
          所示。                                                  注:绿线和橙线分别为预测误差-1 ng/mL和1 ng/mL的指示线。
          2.3 MLP模型的建立及验证结果                                       图3 训练集经多批次训练后的结果散点图
          2.3.1 训练集和验证集的特征参数                                 2.3.3 所建MLP模型的验证结果分析

              对 270 例训练集和 32 例验证集的 16 个特征参数进                     用32例验证集样本对建立好的MLP模型进行准确
          行比较,发现两组特征参数的差异无统计学意义(P>                           度和精密度评估,可得出 MLP 模型预测值与实测值的
          0.05),如表1所示。                                       平均误差绝对值为 0.279 5 ng/mL,误差具体情况为:30
          2.3.2 所建MLP模型的预测结果分析                               个(93.75%)样本误差小于 1 ng/mL,28 个(87.50%)样本
              本研究的 MLP 模型经训练后,最终的 loss function              误差小于 0.5 ng/mL,20 个(62.50%)样本误差小于 0.25
          值下降为0.9。训练集在经五折交叉验证随机挑选不同                          ng/mL,表明所建 MLP 模型达到了优异的验证效果。
          的数据进行多批次训练后,所预测的他克莫司血药浓度                           MLP模型验证结果如图4所示。


          中国药房  2024年第35卷第5期                                                 China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 5    · 587 ·
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